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摘要 目的：乳腺癌癌因性疲乏（CRF）在乳腺癌中普遍存在，并且可以發生在乳腺癌治疗的各个阶段，对CRF进行有效干预已成为乳腺癌患者顺利进行术后化疗的重要条件。时空针灸是朱勉生教授在古代按时取穴方法基础上吸纳欧洲医学文化理念总结出来的一种新针法。本预试验旨在通过法国专家设计的严格的随机对照临床试验方案探讨时空针灸灵龟八法干预乳腺癌CRF的安全性及可行性。方法：按照纳排标准入组有效病例40例，按照2∶1∶1比例随机分成3组：时空针灸灵龟八法组20例、非经非穴针灸组10例、空白对照组（单纯辅助化疗治疗）10例。在辅助化疗全过程中，针灸组每周接受一次针刺治疗。40例入组患者在T1：基线、T2：表阿霉素+环磷酰胺（EC）4个周期后、T3：紫杉醇4个周期后、T4：化疗后1个月这4个时间点进行量表测评及外周血检测。本预试验40例已全部出组。本文从试验的可行性、安全性等方面对时空针灸灵龟八法试验方案进行评价，为下一步临床试验提供经验和依据。结论：本试验方案可操作性强、安全，患者依从性好。针灸方案贯穿了中医望闻问切的诊断方法、“辨证论治”的理念、“因时、因地、因人”及“治病求本”的治疗原则，实现了中医个体化治疗同临床试验规范化要求的紧密结合。
关键词 针灸;时空针灸灵龟八法;乳腺癌CRF;可行性分析
Abstract Objective：Cancer-ralated fatigue（CRF）of breast cancer is common in breast cancer and can occur in all stages of breast cancer treatment.Whether the effective intervention of CRF can be operated has become an important guarantee for breast cancer patients to maintain the smooth progress of postoperative chemotherapy.Space-time acupuncture is a new acupuncture method summarized by Professor Zhu Miansheng on the basis of an ancient method of acupoint selection in line with time and the absorption of European medical culture.According to Professor Zhu Miansheng′s long-term clinical experience and preliminary clinical observation，the space-time acupuncture of eight methods of sacred tortoise（SAEMST）for breast cancer CRF intervention has strong clinical operability and a good application prospect，and the curative effect is relatively positive，which can effectively improve the fatigue and other symptoms caused by the tumor itself or tumor treatment，and improve the quality of life of patients.This project aims to explore the effectiveness，safety and feasibility of the SAEMST for the intervention of breast cancer CRF through a strict experimental design.Methods：A total of 40 patients adopting early-stage chemotherapy after breast cancer operation in Yunnan Cancer Hospital from March 2018 to May 2019 were selected as research objects，and they were randomly divided into 3 groups：SAEMST group，acupuncture of non-meridian and non-acupoint（ANN）group，and blank control group（simple adjuvant chemotherapy treatment）.According to the ratio of 2∶1∶1，there were 20 cases in the SAEMST group，10 cases in the ANN group，and 10 cases in the blank control group.The 3 groups of patients were enrolled and underwent relevant operations.During the whole process of adjuvant chemotherapy，except the blank control group，the other 2 groups received acupuncture treatment once a week.Scale assessments and peripheral blood tests were performed at 4 time points.T1：baseline; T2：after 4 cycles of epirubicin+cyclophosphamide（EC）; T3：after 4 cycles of taxol; and T4：the end of 1 month after the chemotherapy.At present，all the patients in this project are out of the groups.This paper evaluates the experimental program of SAEMST from aspects of feasibility，safety and effectiveness of the experiment，so as to provide experience and evidence for the further clinical trial in the next step.Conclusion：This program has strong operability，with good patient compliance，as well as safe and effective clinical operation.This acupuncture program runs through the diagnosis methods of inspection，listening and smelling，inquiring and pulse-taking and palpation，the concept of “ syndrome differentiation and treatment”，the treatment principles of “depending on time，place and person” and “treatment aming at its root causes” in traditional Chinese medicine（TCM），and realizes the organic combination of TCM individualized treatment with the requirements of clinical trial standardization，which is repeatable in clinical trials and treatment. Key Words Acupuncture; Space-time acupuncture of eight methods of sacred tortoise; Breast cancer CRF; Program security analysis
中图分类号：R245文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.08.007
乳腺癌已成为国际性的重大疾病。世界卫生组织（WHO）报道，全世界每年约有138万乳腺癌新发病例及45.8万例死亡病例（国际癌症研究机构，2008年）[1]。CRF在乳腺癌患者中普遍存在，可以发生在乳腺癌治疗的各个阶段，发生率高达90%[2]。目前对其机制仍然不明确，可能的机制包括HPA轴功能失调、免疫功能失调、细胞炎性反应因子的产生、5-羟色胺（5-HT）调节异常等。对于CRF的干预目前包括西医、中医及其他干预方式3大类别，西医主要以西药为主如中枢兴奋剂、抗焦虑及抗抑郁药及孕酮类药为主，但是尚缺乏明确有效的针对性药物。中医以中药、针刺、艾灸、太极拳、八段锦等方法为主。其他方式主要包括有氧运动、热射频疗法、心理疏导及瑜伽等。时空针灸是朱勉生教授吸纳欧洲医学、文化理念，将古代4种传统按时取穴方法加以延伸发展提出的一种新针法[3]，时空针灸的要旨是将具有记忆功能的时间位和具有同构功能的空间穴位组织在一起，运用特定的施治方法和针刺顺序，构建沟通内外的气场，从而获得调动人体自愈功能的场效应。时空针灸灵龟八法是时空针灸4种方法中的一种。灵龟八法古称“奇经纳卦法”，它是以文王后天八卦同洛书九数的结合为基础，又将八脉交会穴与其匹配，形成一个“卦、数、穴”统一的八脉交会穴的敏感周期。这个敏感周期是通过特定的“日”和“时”的天干地支代数经过运算得到的，每一个按时敏感的八脉交会穴都是固定的时间穴位。空间穴位则不同，它们不是按照天干地支时间代数计算出来的适用于同一时间的所有患者和病证的穴位，而是针对病证的个体化的穴位群组，具有细腻周详的辨证配穴的内容。时空针灸灵龟八法对许多西医无诊断名称、免疫系统疾病及肿瘤等有很好的療效。朱勉生教授主要用于治疗肿瘤引起的相关不良反应，据前期的临床观察表明：时空针灸灵龟八法治疗乳腺癌CRF临床操作安全、可操作性强，具有很好的运用前景，能有效改善因肿瘤本身或肿瘤治疗等引起的疲劳等症状，提高患者生命质量。基于以上临床事实，并结合朱勉生教授在云南省肿瘤医院所作的前期的临床观察，本项目确定了旨在通过严格的临床试验方案来探讨时空针灸灵龟八法干预乳腺癌CRF的有效性、安全性及可行性的立项目的。为时空针灸灵龟八法治疗乳腺癌术后化疗疲劳的临床推广运用提供理论支撑。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年3月至2019年5月云南省肿瘤医院乳腺一科和乳腺二科病房诊断为早期乳腺癌接受手术后行相同化疗方案的患者作为研究对象。本研究获得云南省肿瘤医院伦理委员会审批通过（伦理审批号YJZ201705）并在中国临床试验中心注册（注册号：ChiCTR-IPR-17013652）。本项目属国际临床试验的中国地区预实验，根据临床试验方案要求，由法方专家提供随机表，按患者入组顺序进行随机分组。预实验设计患者40例，按2∶1∶1的比例分成3组：时空针灸灵龟八法组20例、非经非穴针灸组10例、空白对照组10例。由于针灸操作的特殊性，本研究采用单盲临床试验：除空白对照组外，受试患者、研究人员和临床医生均不知道分组情况;只有针灸师和不接触患者的研究协调员可以知道针灸组随机分组情况。
1.2 诊断标准
1.2.1 乳腺癌的诊断标准
西医诊断标准采用《乳腺癌临床实践指南（中国版）》乳腺癌诊断标准。
病理诊断标准：组织学分类依据2003年世界卫生组织（WHO）乳腺肿瘤组织学分类标准[4]。
1.2.2 癌因性疲劳（CRF）的西医诊断标准
按照第10版国际疾病分类标准（ICD-10）提出的CRF诊断标准[5-6]：疲劳症状反复出现持续时间2周以上，同时伴有以下症状中的5个或5个以上表现：1）虚弱或肢体沉重;2）不能集中注意力;3）缺乏激情、情绪低落、精力不足;4）失眠或嗜睡;5）睡眠后感到精力未能恢复;6）活动困难;7）出现以下情绪反应如悲伤、挫折感或易激惹;8）不能完成原先能胜任的日常活动;9）短期记忆减退;10）活动后经过休息疲劳症状持续数小时不能缓解。
1.2.3 中医辨证标准
依据高等中医药院校《中医诊断学》教材有关中医四诊资料内容，参照国家中医药管理局1995年发布的《中医病症诊断疗效标准》“乳岩”和《国家中医药管理局第2批24个专业105个病种中医诊疗方案（2011）》“乳腺癌”证候分类，结合癌因性疲劳的病因特点及朱勉生教授治疗CRF临床经验，筛选常见的脏腑虛损及病理产物中医四诊资料，编制中医辨证证型如下。肝脾气虚：面色萎黄或苍白、精神倦怠，手足无力，食欲不佳，食后腹胀或腹痛，大便稀溏。舌胖大边有齿痕，色淡，舌苔薄白或薄白腻。脾肝脉沉细或沉细弱。①脾虚肝郁：面色萎黄或苍白、恶心、呕吐、食欲减退或无食欲，精神抑郁。或伴胃痛、胁痛、腹胀、腹痛、便秘、腹泻或便秘腹泻交替。舌体胖大边尖有齿痕，舌色淡或淡暗，舌苔薄白。脾脉沉弱或细弦，肝脉弦。②心肾不交：心烦失眠，多梦或恶梦，焦虑不安。五心烦热，口干舌燥，潮热盗汗，头晕耳鸣，腰膝酸软。舌体瘦色红，少苔少津，心脉细数，肾脉细弦。③肝肾两亏：头发干燥脱落，皮肤干燥，口干舌燥，阴部干燥。舌体瘦小而干、少津。脉沉细无力。④气虚湿滞：面色萎黄，肢体无力或沉重，或伴肢体水肿，嗜睡，语音低微。餐后腹胀，大便稀溏或腹泻。舌体胖大色淡，边尖有齿痕，舌苔白腻。肺脉沉弱，脾脉弦滑。⑤气滞血瘀：抑郁叹息，情绪低落，胸胁乳房或者腹部胀痛或刺痛，手足麻木或刺痛，指甲脆变色暗。舌色紫暗，边尖舌底有瘀点瘀斑，舌苔薄白或腻。脉弦或细涩以肝部为甚。⑥任督失和：喜曖畏寒，耻骨疼痛连腰骶，脊柱寒凉感，四肢不温，疲惫不堪。舌体胖大而嫩有齿痕，舌苔白滑。脉沉细以肾脉为甚，或见迟脉。 1.3 纳入标准 1）符合乳腺癌诊断标准、癌因性疲劳（CRF）的西医诊断标准及中医辨证标准，并行手术治疗，无远处转移的证据。2）符合辅助化疗条件（表阿霉素90 mg/m2+环磷酰胺600 mg/m2，q3wx4，紫杉醇175 mg/m2，q2wx4）。3）患者年龄18～60岁，卡氏评分（KPS）≥60。4）自愿参加本研究，并签署知情同意书。
1.4 排除标准 1）巳知的严重炎性反应或代谢性疾病，或可能干扰受试者参与的任何其他不受控制的医疗状况或并发症。2）在过去4个月内接受过针灸治疗。3）在招募前五年间因癌症接受过治疗（基底皮肤癌除外）。4）精神障碍，无民事行为能力或者限制民事行为能力。5）针刺恐惧症患者。6）针刺区皮肤病。
1.5 研究方法
按照纳排标准入组后行相关操作，在辅助化疗的整个过程中，除空白对照组外，时空针灸灵龟八法组和非经非穴针灸组入组每周将接受1次针刺治疗。
1.5.1 40例入组患者的化疗方案
根据乳腺癌治疗规范，采用大剂量冲击间歇静脉化疗法，以表阿霉素+环磷酰胺（EC）联合紫杉醇为主的化疗方案，化疗在1天内完成。先行EC化疗，间隔3周（21 d）后进入下一个化疗周期，共化疗4个周期（12周）;后行紫杉醇化疗，间隔2周（14 d）后进入下一个化疗周期，共化疗4个周期（8周）。化疗药物具体用量与周期：表阿霉素90 mg/m2+环磷酰胺600 mg/m2，q3wx4，紫杉醇175 mg/m2，q2wx4。
1.5.2 针灸组的望闻问切和辨证分型
时空针灸组和非经非穴组的30例患者，在每一次针灸之前都要首先通过望闻问切的诊断程序和辨证分型，然后才按照分组进行针刺。所有资料均通过北京博识科技公司制定的eCRF程序输入。以下为eCRF针灸组采集资料和辨证分型页面，之后的治疗部份按照2组针刺方案进行。见图1、表1。
1.5.3 时空针灸灵龟八法组（ATAS组）
1.5.3.1 时间穴位
灵龟八法的时间穴位是八脉交会穴的公孙、内关、照海、列缺、申脉、后溪、足临泣、外关，这八个穴位的配对组合构成本研究的时间穴位：公孙配内关、内关配公孙、照海配列缺、列缺配照海、申脉配后溪、后溪配申脉、足临泣配外关、外关配足临泣。每一组配对穴位里第一个穴位是主穴，第二个穴位是配穴，必须同时使用[7-8]。
本试验方案时空针灸灵龟八法的时间穴位的选取有就诊时穴和记忆时穴的不同，记忆时穴分为5个类别：a.化疗时间穴位;b.疲劳加重的时间穴位;c.引发乳腺癌的原创精神心理时穴;d.乳腺癌手术的时间穴位;e.有遗传因素的乳腺癌患者的生辰时穴[7]。
1.5.3.2 空间穴位
时空针灸灵龟八法干预乳腺癌术后化疗疲劳的空间穴位由3组九宫穴位组成：颈背九宫穴位、头手九宫穴位、胸腹下肢九宫穴位。九宫穴位表格中的左右，以医者面对患者施针时患者的左右为准[8]。
证型：基础证型：肝脾气虚型，治则：补益肝脾，基础证型穴位是其他类证型穴位的基础，六类证型的空间穴位都是在此基础证型穴位基础上适当调整而成，当对六类证型无确定把握时，可以选择基础证型的空间穴位。
7类证型的空间穴位 见图2。
1.5.3.3 定位 腧穴定位全部依据中华人民共和国国家标准《腧穴名称与定位》（GB/T12346-2006）。
1.5.3.4 针刺操作过程
针具选择及消毒：一次性无菌银柄针灸针。规格：0.25 mm×25 mm、0.25 mm×40 mm（无锡佳辰针灸器械有限公司，包装：10/片，透吸纸包装/500支/盒）。医生手消毒用外科洗手液洗刷干净后用外科皮肤消毒液擦手。针刺部位用碘伏消毒，由体表穴位中心向外周做环形消毒。
针刺顺序与体位：先针时间穴位再针空间穴位。
针刺时间穴位，患者仰卧位，按照患者病情在就诊时穴或者记忆时穴五大类选择一类，先针主穴后针配穴。单侧手术患者先针手术对侧的穴位。
针刺空间穴位，按照患者病情在七大类空间穴位中选择一类，患者坐位先针颈背部九宫穴位，再扶患者平卧针刺头手和胸腹下肢九宫穴位。针刺九宫穴位的顺序，以所选择的时间穴位所在宫位的穴位作为第-针刺穴位，然后依照九宫顺序针刺其他九宫穴位。
进针与行针手法：所有穴位的进针均应配合吐纳法，嘱咐患者进针时吐气。颈背部九宫穴位一律针尖向下30°斜刺，便于患者压针平卧，进针深度约1～2 cm。头手和胸腹下肢穴位均采用直刺。针刺深度按照腧穴定位与操作进针。依据GB/T21709.21-2013《针灸技术操作规范第21部分：毫针基本手法》，按照患者皮肤肌肉丰厚度及紧张度，可选用爪切进针法、舒张进针法、或夹持进针法，毫针垂直于穴位皮肤快速直刺入皮肤后，均匀提插、捻转，行平补平泻手法，捻转角度在90～180°范围，提插深度在0.3～0.5 cm范围，提插、捻转的频率在60～90次/min范围，不追求酸、麻、胀、重等针感。
留针及出针：留针30 min。按照进针顺序先取时间穴位的针具，再取头手下肢九宫穴位和胸腹下肢九宫穴位的针具，最后扶患者坐起，取出背部穴位的针具。每个九宫穴位按照从上到下顺序的取针。出针时先轻轻捻转，使针下松弛后再拔出针，用千棉签按压针孔，防止出血。
针刺时间及疗程：1次/周，至T3结束，疗程：共20次。在具体实施上，在辅助化疗期间进行，即：表阿霉素+环磷酰胺，q3wx4，共12次，紫杉醇q2wx4，共8次。若針灸与化疗在同一天，针灸应在化疗前完成;若在无化疗周，针灸安排日同化疗周星期数相同（比如，化疗周星期数是周五，则无化疗周针灸安排在周五进行）。
1.5.4 非经非穴针灸组（假针灸组/SHAM组） 1.5.4.1 非经非穴组穴位
通过文献筛查，排除有文献记载的治疗乳腺癌CRF的穴位，选择非经非穴的十六个刺激点。它们都不在传统的针灸穴位上，位于同时空针灸灵龟八法相关的部分穴位的周边。以下按照针刺顺序说明刺激点位置。1）肩井外下旁开1.5寸（肩井：肩胛区，第7颈椎棘突与肩峰连线的中点）;2）大肠俞外旁开0.5寸（大肠俞：第4腰椎棘突下，后正中线旁开1.5寸）;3）太阳外下0.5寸（太阳：当眉梢与目外眦之间，向后约一横指的凹陷处）;4）云门外上1.5寸（锁骨下窝凹陷中，肩胛骨喙突内缘，前正中线旁開6寸）;5）臑会外后旁开1寸（臑会：臂外侧，当肘尖与肩髎的连线上，肩下3寸，三角肌的后下缘）;6）滑肉门外旁开1寸（脐中上一寸，前正中线旁开两寸）;7）风市外后1.5寸（风市：大腿外侧部的中线上，当腘横纹上7寸。注：直立垂手时，中指尖处）;8）丰隆后1.5寸（丰隆：小腿前外侧，当外踝尖上8寸，条口外，距胫骨前缘二横指）。
1.5.4.2 非经非穴组穴位的操作过程
针具选择：一次性无菌银柄针灸针。规格：0.25×13 mm（无锡佳辰针灸器械有限公司，包装：10/片，透吸纸包装/500支/盒）。
消毒及进针：同时空针灸灵龟八法组。针刺所有刺激点，不用按摩等备穴手法，不用吐气进针手法，浅刺过皮即可（1～4 mm），不做任何手法。患者先取坐位，针腰背部位穴位。以医生面对患者背部时，患者的左右为准，先针左侧穴位，后针右侧穴位。用30°斜刺进针。扶患者平卧，以医生面对患者时，患者的左右为准，先针右侧穴位，后针同组穴位，直刺进针。见图3。
留针与取针：留针30 min，取针时不用手法，按照从上到下的顺序取针。先取头臂、胸腹下肢穴位的针具，然后扶患者坐起，取出腰背部穴位的针具。出针后用干棉签按压针孔，防止出血。
注：非经非穴组在化疗的过程中参加量表测评与外周血检测，其针刺时间、疗程、持续时间和频率与时空针灸组相同。
针灸组（时空针灸灵龟八法组与非经非穴针灸组）针刺时分开，单间操作，针后保持安静、保暖、嘱患者全身放松。
1.5.5 非针灸组（空白对照组）
只给予辅助化疗，不行任何针灸治疗。辅助化疗方案：表阿霉素90 mg/m2+环磷酰胺600 mg/m2，q3wx4，紫杉醇175 mg/m2，q2wx4。
注：非针灸组（空白对照组）在化疗的过程中参加量表测评。
1.6 观察指标
1.6.1 量表测评及外周血检测时间
3组量表测评时间：1）T1：基线;2）T2：表阿霉素+环磷酰胺（EC）4个周期后;3）T3：紫杉醇4个周期后;4）T4：化疗后1个月结束时。
1.6.2 量表测评
1）癌症患者疲劳的测量工具：多维度疲劳评估表（The Multidimensional Fatigue Inventory MFI）MFI-20量表是由Smets[9]教授于1995年通过对癌症放疗患者、慢性疲劳综合征患者、心理学专业大学生、医疗专业大学生、医生和新兵进行验证后编制的。该量表分为综合性疲劳、躯体疲劳、脑力疲劳、活动减少和动力下降5个维度共20个条目。其使用的优点在于：首先，该量表是一个多维度量表能够从多个角度对受试者的疲劳进行评定;此外，该量表的内容全面、长度适中且通俗易懂，受试者在5 min内即可完成作答，分为5个部分，即综合疲劳、身体疲劳、心理疲劳、活动减少、能力减退。每个条目为5分制，其中表述疲劳的条目2、5、9、10、13、14、16、17、18、19为正向计分;不表述疲劳的条目1、3、4、6、7、8、11、12、15、20为反向计分，其分数越高，说明疲劳症状越严重[10]。量表中每个维度的得分亦能够单独使用以反映受试者该维度的疲劳严重程度。原英文版MFI-20量表曾被法国[11]、瑞典[12]和印度[13]等多个国家翻译使用，研究者们分别通过健康人群、甲状腺疾病患者、癌症患者和纤维肌病患者对量表进行了信、效度的检测和修订，结果均证实该量表具有较好的心理学检验特质。我国苗雨等[10]在2008年对该量表进行了汉化工作，并通过部队基层医护人员进行量表评定效能的检测。目前，中文版MFI-20量表巳被应用于国内癌症患者[9]、透析患者和COPD患者[14]相关疲劳症状的研究，且均具有良好的评估性能。2）医院焦虑抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale HADS）：由Zigmond AS与Snaith RP于1983年制订，主要应用于综合医院患者中焦虑和抑郁情绪的筛查。原文为英文，目前中文有3个版本。HAD共由14个条目组成，其中7个条目评定为抑郁（HADS-D），7个条目评定为焦虑（HADS-A）。分为2个因子，即焦虑因子与抑郁因子;每条目为4级评分，有8个条目需反向计分。诊断抑郁时将所有双号项目评分叠加总分;诊断焦虑时将所有单号项目评分叠加总分，其中焦虑、抑郁分别≥9分认为存在焦虑、抑郁情绪[15]。本研究中，焦虑量表的Cronbach ɑ系数为0.787，抑郁量表的Cronbach ɑ系数为0.836。3）失眠严重程度指数量表（Insomnia Severity Index，ISI）：共7个条目，按照0～4分等级正向评分，从入睡困难、睡眠维持困难、早醒、日间行为功能、睡眠质量的总体评价，他人於评价与自我的评价，以及对失眠的担心等7方面来评定被试者最近1个月的失眠严重程度。观察项目为7个条目的总分，得分越高，失眠越严重。
1.6.3 外周血检测 采用信号阵列表型方法，通过探讨多个信号通路，如免疫检查点、白细胞介素、炎性反应、激素和氧应激，以及免疫调节途径等。
1.7 资料整理和数据处理方法 量表数据分析：正态资料采用均值加减校准差（Mean土SD），非正态资料采用中位数加减四分位数间距。对计数资料采用χ2检验;计量资料：3组均正态分布，采用方差分析，非正态分布采用非参数检验。分子生物学数据分析：单个指标比较采用方差分析、非参数检验等分析方法，多指标分析采用多元线性回归方程等分析方法。 1.8 经费来源
本研究经费依托于：1）云南省重点研发计划项目（国际科技合作）（2018IA059）;2）云南省专家（院士）工作站-朱勉生专家工作站项目（云科合发[2016]4号）。
1.9 技术路线 见图4。
2 研究方案评价
朱勉生教授多年来在法国运用时空针灸治疗各种癌症患者，其中最多的是用于乳腺癌患者手术、放化疗引起的各种不良反应，至2017年治疗乳腺癌术后放化疗引起的CRF不良反应患者数百例，取得了较好的临床疗效。2017年8月在云南省肿瘤医院乳腺癌科进行了90余人次预实验前观察，患者反应良好。这是本项目选择时空针灸方法的临床依据。云南省肿瘤医院作为项目的中国责任单位，于2017年9月在昆明组织了三国乳腺癌专家的项目讨论会。此后以云南省肿瘤医院专家为依托，以法国精
准医疗平台专家为主体，针对时空针灸的临床特点，进行了专门的方法学设计，从统计学依据、疗效评估方法、实施流程以及免疫图谱定性与定量研究方法等方面完成了临床试验方案。参加设计方案的专家主要有法国古斯达·胡斯临床研究院（Institut Gustave Roussy）乳腺癌专家Mahasti Saghatchian;欧洲肿瘤内科医生联合会主席、欧洲抗癌药临床研究审批机构（EORTC）主席JeanPierre Armand;欧洲精准医学平台首席执行官、资深免疫学专家鞠丽雅;法国居里肿瘤医院统计学主任Bernard ASSELAIN、法国卫生部多种医学临床研究中心（Unité INSERM U1178）主任Bruno Falissard和特派专员Caroline Barry、昆明医科大学第三附属医院云南省肿瘤医院李文辉副院长、乳腺科主任陈德滇、刘德权、聂建云、李云芬博士、时空针灸研究院院长朱勉生。这个由法国肿瘤临床研究高水平专家团队、云南省肿瘤医院乳腺癌专家和时空针灸研究院共同设计的试验方案，经法国专家评审符合国际临床试验3期方案的标准。
2.1 针灸组方案和可行性评价
2.1.1 针灸师的培训
云南省肿瘤医院在试验开始之前组织了对所有参加试验的医生、护士、辅助人员的试验方案的培训。针灸团队的成员都是朱勉生教授的硕博研究生，经过朱教授培训和3次考核合格发给证书后进入试验操作。
2.1.2 针灸组的望闻问切和辨证分型，充分体现了中医的临床特点
2.1.3 本试验方案时空针灸灵龟八法时间穴位和空间穴位的组合，体现了中医“因时、因地、因人而宜”和“治病求本”的治疗原则，实现了既符合临床试验流程规范又尊重中医诊断治疗特色的有机结合。
乳腺癌CRF的病因病机较复杂，有乳腺癌本身引起的、有手术导致的、有精神心理损伤导致的等，在临床治疗中需要我们针对患者发生疲劳的根本原因，因时、因地、因人治疗。朱勉生教授在长期运用4种传统时间针灸方法和吸纳欧洲医学文化理念的基础上经过临床反复实践、理论提炼，最终总结出“时间穴位的记忆功能”的新概念。“时间穴位的记忆功能”的提出参照了西方医学的新理念、新方法如现代精神分析、免疫疗法、器官移植、能量治疗等，将中国古代4种“按时取穴法”中的“就诊时穴”延伸到病因病机关键时穴，并将其命名为“记忆时穴”[16]。本试验主要运用就诊时穴，在获得患者发病或者病情改变与特定的事件相关的足够证据时，也可以在记忆时穴里选择相关的时间穴位。时间穴位类别的使用频率见表2。
本试验时空针灸灵龟八法的空间穴位包含基础证型和6个其他证型总计7组空间穴位，每个证型的空间穴位包含行3个九宫穴位：背九宫、头手九宫及腹下肢九宫。本试验方案实施过程中，时空针灸灵龟八法7组空间穴位的使用频率见表3。
2.1.4 针灸组30例针灸次数的比较 见图5。
针灸组入组30例患者，最多的进行了24次针灸治疗，最少的进行了7次针灸治疗。针灸总次数580，2例完成率<75%，28例完成率>=75%，总完成率为97%。
2.1.5 针灸排班
云南省肿瘤医院的入组频率为每月6例，现将在历时一年的预试验里，针灸操作的频率例表。见表4、表5，见图6。
针灸组共有8名成员组成，8名成员共分成4组，每组有2名组成。其中，2名成员中有1名是有多年临床经验且跟随朱老师学习时空针灸者主要负责时空针灸的临床操作，另1名负责信息录入和协助操作（均为硕士研究生）。在高峰期每天针灸人次为12个患者，由一位医生与一位助手负责完成。为了保护医生和助手的精力和保证试验质量，在今后的大型试验中应当按照月入组数计算参与实操的医生和助手人数、他们的往返路程和工作时间，编排好针灸日程。可参照图7进行选择。
本试验针灸组30例患者每例8次化疗，总计240次化疗，实际执行234次。试验方案要求在化疗前或者当天进行针灸治疗，其中38%在化疗前针刺，35%在化疗当天，9%在化疗后1天。符合要求率为82%。
2.1.6 卫生条件和独立的治疗室
手术后化疗的患者感染机率偏高，因此针灸医生和助手都必须穿戴医院规范的衣帽，并进行严格消毒。整个试验过程中治疗室均独立，以保证患者治疗的私密性，安静地接受治疗和避免破盲。按照不同的入组速率预计高峰期需要的病房数，提前进行安排。
针灸组30例共消耗15 000针灸针，根据针灸入组人数，提前购买充足的符合要求的针具。
2.2 方案实施过程中其他方面的评价
在一年的试验过程中，组织了4次飞行检查随时改进执行中的问题并保证执行项目的透明度。
通过针灸操作提示针灸组“望闻问切”和“辨证论治”的过程应该由具有丰富临床经验的中医师执行，对“针感”和“得气”的记录需要录记员对二者的区别有明晰的理解。此外发现的主要问题是中医舌诊的资料只拍摄记录了针灸组，没有采集空白组的舌诊资料;由于科研经费有限没有购买舌诊拍摄仪器以至舌诊图像不够规范，这些均造成運用中医舌诊评估疗效的缺陷。 3 结论与讨论
本试验针灸方案贯穿了中医望闻问切的诊断方法、“辨证论治”的理念、“因时、因地、因人”及“治病求本”的治疗原则，实现了中医个体化治疗同临床试验规范化要求的紧密结合。
预试验入组速率超过了预期的每个月4～5例。2018年5月入组至2019年5月，40例患者全部出组。针灸组的每1位患者经过6个月20次的针刺治疗，其中有2例因不能坚持化疗脱落，其他28例都能坚持化疗全程。患者依从性好，针灸治疗质量满意度问卷“非常好”和“好”占80%以上。临床操作无任何不良反应和事故。预试验证明针灸方案可操作性强，安全可靠。
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（2019-06-15收稿 责任编辑：徐颖）
关键词 针灸;时空针灸灵龟八法;乳腺癌CRF;可行性分析
Abstract Objective：Cancer-ralated fatigue（CRF）of breast cancer is common in breast cancer and can occur in all stages of breast cancer treatment.Whether the effective intervention of CRF can be operated has become an important guarantee for breast cancer patients to maintain the smooth progress of postoperative chemotherapy.Space-time acupuncture is a new acupuncture method summarized by Professor Zhu Miansheng on the basis of an ancient method of acupoint selection in line with time and the absorption of European medical culture.According to Professor Zhu Miansheng′s long-term clinical experience and preliminary clinical observation，the space-time acupuncture of eight methods of sacred tortoise（SAEMST）for breast cancer CRF intervention has strong clinical operability and a good application prospect，and the curative effect is relatively positive，which can effectively improve the fatigue and other symptoms caused by the tumor itself or tumor treatment，and improve the quality of life of patients.This project aims to explore the effectiveness，safety and feasibility of the SAEMST for the intervention of breast cancer CRF through a strict experimental design.Methods：A total of 40 patients adopting early-stage chemotherapy after breast cancer operation in Yunnan Cancer Hospital from March 2018 to May 2019 were selected as research objects，and they were randomly divided into 3 groups：SAEMST group，acupuncture of non-meridian and non-acupoint（ANN）group，and blank control group（simple adjuvant chemotherapy treatment）.According to the ratio of 2∶1∶1，there were 20 cases in the SAEMST group，10 cases in the ANN group，and 10 cases in the blank control group.The 3 groups of patients were enrolled and underwent relevant operations.During the whole process of adjuvant chemotherapy，except the blank control group，the other 2 groups received acupuncture treatment once a week.Scale assessments and peripheral blood tests were performed at 4 time points.T1：baseline; T2：after 4 cycles of epirubicin+cyclophosphamide（EC）; T3：after 4 cycles of taxol; and T4：the end of 1 month after the chemotherapy.At present，all the patients in this project are out of the groups.This paper evaluates the experimental program of SAEMST from aspects of feasibility，safety and effectiveness of the experiment，so as to provide experience and evidence for the further clinical trial in the next step.Conclusion：This program has strong operability，with good patient compliance，as well as safe and effective clinical operation.This acupuncture program runs through the diagnosis methods of inspection，listening and smelling，inquiring and pulse-taking and palpation，the concept of “ syndrome differentiation and treatment”，the treatment principles of “depending on time，place and person” and “treatment aming at its root causes” in traditional Chinese medicine（TCM），and realizes the organic combination of TCM individualized treatment with the requirements of clinical trial standardization，which is repeatable in clinical trials and treatment. Key Words Acupuncture; Space-time acupuncture of eight methods of sacred tortoise; Breast cancer CRF; Program security analysis
中图分类号：R245文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.08.007
乳腺癌已成为国际性的重大疾病。世界卫生组织（WHO）报道，全世界每年约有138万乳腺癌新发病例及45.8万例死亡病例（国际癌症研究机构，2008年）[1]。CRF在乳腺癌患者中普遍存在，可以发生在乳腺癌治疗的各个阶段，发生率高达90%[2]。目前对其机制仍然不明确，可能的机制包括HPA轴功能失调、免疫功能失调、细胞炎性反应因子的产生、5-羟色胺（5-HT）调节异常等。对于CRF的干预目前包括西医、中医及其他干预方式3大类别，西医主要以西药为主如中枢兴奋剂、抗焦虑及抗抑郁药及孕酮类药为主，但是尚缺乏明确有效的针对性药物。中医以中药、针刺、艾灸、太极拳、八段锦等方法为主。其他方式主要包括有氧运动、热射频疗法、心理疏导及瑜伽等。时空针灸是朱勉生教授吸纳欧洲医学、文化理念，将古代4种传统按时取穴方法加以延伸发展提出的一种新针法[3]，时空针灸的要旨是将具有记忆功能的时间位和具有同构功能的空间穴位组织在一起，运用特定的施治方法和针刺顺序，构建沟通内外的气场，从而获得调动人体自愈功能的场效应。时空针灸灵龟八法是时空针灸4种方法中的一种。灵龟八法古称“奇经纳卦法”，它是以文王后天八卦同洛书九数的结合为基础，又将八脉交会穴与其匹配，形成一个“卦、数、穴”统一的八脉交会穴的敏感周期。这个敏感周期是通过特定的“日”和“时”的天干地支代数经过运算得到的，每一个按时敏感的八脉交会穴都是固定的时间穴位。空间穴位则不同，它们不是按照天干地支时间代数计算出来的适用于同一时间的所有患者和病证的穴位，而是针对病证的个体化的穴位群组，具有细腻周详的辨证配穴的内容。时空针灸灵龟八法对许多西医无诊断名称、免疫系统疾病及肿瘤等有很好的療效。朱勉生教授主要用于治疗肿瘤引起的相关不良反应，据前期的临床观察表明：时空针灸灵龟八法治疗乳腺癌CRF临床操作安全、可操作性强，具有很好的运用前景，能有效改善因肿瘤本身或肿瘤治疗等引起的疲劳等症状，提高患者生命质量。基于以上临床事实，并结合朱勉生教授在云南省肿瘤医院所作的前期的临床观察，本项目确定了旨在通过严格的临床试验方案来探讨时空针灸灵龟八法干预乳腺癌CRF的有效性、安全性及可行性的立项目的。为时空针灸灵龟八法治疗乳腺癌术后化疗疲劳的临床推广运用提供理论支撑。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年3月至2019年5月云南省肿瘤医院乳腺一科和乳腺二科病房诊断为早期乳腺癌接受手术后行相同化疗方案的患者作为研究对象。本研究获得云南省肿瘤医院伦理委员会审批通过（伦理审批号YJZ201705）并在中国临床试验中心注册（注册号：ChiCTR-IPR-17013652）。本项目属国际临床试验的中国地区预实验，根据临床试验方案要求，由法方专家提供随机表，按患者入组顺序进行随机分组。预实验设计患者40例，按2∶1∶1的比例分成3组：时空针灸灵龟八法组20例、非经非穴针灸组10例、空白对照组10例。由于针灸操作的特殊性，本研究采用单盲临床试验：除空白对照组外，受试患者、研究人员和临床医生均不知道分组情况;只有针灸师和不接触患者的研究协调员可以知道针灸组随机分组情况。
1.2 诊断标准
1.2.1 乳腺癌的诊断标准
西医诊断标准采用《乳腺癌临床实践指南（中国版）》乳腺癌诊断标准。
病理诊断标准：组织学分类依据2003年世界卫生组织（WHO）乳腺肿瘤组织学分类标准[4]。
1.2.2 癌因性疲劳（CRF）的西医诊断标准
按照第10版国际疾病分类标准（ICD-10）提出的CRF诊断标准[5-6]：疲劳症状反复出现持续时间2周以上，同时伴有以下症状中的5个或5个以上表现：1）虚弱或肢体沉重;2）不能集中注意力;3）缺乏激情、情绪低落、精力不足;4）失眠或嗜睡;5）睡眠后感到精力未能恢复;6）活动困难;7）出现以下情绪反应如悲伤、挫折感或易激惹;8）不能完成原先能胜任的日常活动;9）短期记忆减退;10）活动后经过休息疲劳症状持续数小时不能缓解。
1.2.3 中医辨证标准
依据高等中医药院校《中医诊断学》教材有关中医四诊资料内容，参照国家中医药管理局1995年发布的《中医病症诊断疗效标准》“乳岩”和《国家中医药管理局第2批24个专业105个病种中医诊疗方案（2011）》“乳腺癌”证候分类，结合癌因性疲劳的病因特点及朱勉生教授治疗CRF临床经验，筛选常见的脏腑虛损及病理产物中医四诊资料，编制中医辨证证型如下。肝脾气虚：面色萎黄或苍白、精神倦怠，手足无力，食欲不佳，食后腹胀或腹痛，大便稀溏。舌胖大边有齿痕，色淡，舌苔薄白或薄白腻。脾肝脉沉细或沉细弱。①脾虚肝郁：面色萎黄或苍白、恶心、呕吐、食欲减退或无食欲，精神抑郁。或伴胃痛、胁痛、腹胀、腹痛、便秘、腹泻或便秘腹泻交替。舌体胖大边尖有齿痕，舌色淡或淡暗，舌苔薄白。脾脉沉弱或细弦，肝脉弦。②心肾不交：心烦失眠，多梦或恶梦，焦虑不安。五心烦热，口干舌燥，潮热盗汗，头晕耳鸣，腰膝酸软。舌体瘦色红，少苔少津，心脉细数，肾脉细弦。③肝肾两亏：头发干燥脱落，皮肤干燥，口干舌燥，阴部干燥。舌体瘦小而干、少津。脉沉细无力。④气虚湿滞：面色萎黄，肢体无力或沉重，或伴肢体水肿，嗜睡，语音低微。餐后腹胀，大便稀溏或腹泻。舌体胖大色淡，边尖有齿痕，舌苔白腻。肺脉沉弱，脾脉弦滑。⑤气滞血瘀：抑郁叹息，情绪低落，胸胁乳房或者腹部胀痛或刺痛，手足麻木或刺痛，指甲脆变色暗。舌色紫暗，边尖舌底有瘀点瘀斑，舌苔薄白或腻。脉弦或细涩以肝部为甚。⑥任督失和：喜曖畏寒，耻骨疼痛连腰骶，脊柱寒凉感，四肢不温，疲惫不堪。舌体胖大而嫩有齿痕，舌苔白滑。脉沉细以肾脉为甚，或见迟脉。 1.3 纳入标准 1）符合乳腺癌诊断标准、癌因性疲劳（CRF）的西医诊断标准及中医辨证标准，并行手术治疗，无远处转移的证据。2）符合辅助化疗条件（表阿霉素90 mg/m2+环磷酰胺600 mg/m2，q3wx4，紫杉醇175 mg/m2，q2wx4）。3）患者年龄18～60岁，卡氏评分（KPS）≥60。4）自愿参加本研究，并签署知情同意书。
1.4 排除标准 1）巳知的严重炎性反应或代谢性疾病，或可能干扰受试者参与的任何其他不受控制的医疗状况或并发症。2）在过去4个月内接受过针灸治疗。3）在招募前五年间因癌症接受过治疗（基底皮肤癌除外）。4）精神障碍，无民事行为能力或者限制民事行为能力。5）针刺恐惧症患者。6）针刺区皮肤病。
1.5 研究方法
按照纳排标准入组后行相关操作，在辅助化疗的整个过程中，除空白对照组外，时空针灸灵龟八法组和非经非穴针灸组入组每周将接受1次针刺治疗。
1.5.1 40例入组患者的化疗方案
根据乳腺癌治疗规范，采用大剂量冲击间歇静脉化疗法，以表阿霉素+环磷酰胺（EC）联合紫杉醇为主的化疗方案，化疗在1天内完成。先行EC化疗，间隔3周（21 d）后进入下一个化疗周期，共化疗4个周期（12周）;后行紫杉醇化疗，间隔2周（14 d）后进入下一个化疗周期，共化疗4个周期（8周）。化疗药物具体用量与周期：表阿霉素90 mg/m2+环磷酰胺600 mg/m2，q3wx4，紫杉醇175 mg/m2，q2wx4。
1.5.2 针灸组的望闻问切和辨证分型
时空针灸组和非经非穴组的30例患者，在每一次针灸之前都要首先通过望闻问切的诊断程序和辨证分型，然后才按照分组进行针刺。所有资料均通过北京博识科技公司制定的eCRF程序输入。以下为eCRF针灸组采集资料和辨证分型页面，之后的治疗部份按照2组针刺方案进行。见图1、表1。
1.5.3 时空针灸灵龟八法组（ATAS组）
1.5.3.1 时间穴位
灵龟八法的时间穴位是八脉交会穴的公孙、内关、照海、列缺、申脉、后溪、足临泣、外关，这八个穴位的配对组合构成本研究的时间穴位：公孙配内关、内关配公孙、照海配列缺、列缺配照海、申脉配后溪、后溪配申脉、足临泣配外关、外关配足临泣。每一组配对穴位里第一个穴位是主穴，第二个穴位是配穴，必须同时使用[7-8]。
本试验方案时空针灸灵龟八法的时间穴位的选取有就诊时穴和记忆时穴的不同，记忆时穴分为5个类别：a.化疗时间穴位;b.疲劳加重的时间穴位;c.引发乳腺癌的原创精神心理时穴;d.乳腺癌手术的时间穴位;e.有遗传因素的乳腺癌患者的生辰时穴[7]。
1.5.3.2 空间穴位
时空针灸灵龟八法干预乳腺癌术后化疗疲劳的空间穴位由3组九宫穴位组成：颈背九宫穴位、头手九宫穴位、胸腹下肢九宫穴位。九宫穴位表格中的左右，以医者面对患者施针时患者的左右为准[8]。
证型：基础证型：肝脾气虚型，治则：补益肝脾，基础证型穴位是其他类证型穴位的基础，六类证型的空间穴位都是在此基础证型穴位基础上适当调整而成，当对六类证型无确定把握时，可以选择基础证型的空间穴位。
7类证型的空间穴位 见图2。
1.5.3.3 定位 腧穴定位全部依据中华人民共和国国家标准《腧穴名称与定位》（GB/T12346-2006）。
1.5.3.4 针刺操作过程
针具选择及消毒：一次性无菌银柄针灸针。规格：0.25 mm×25 mm、0.25 mm×40 mm（无锡佳辰针灸器械有限公司，包装：10/片，透吸纸包装/500支/盒）。医生手消毒用外科洗手液洗刷干净后用外科皮肤消毒液擦手。针刺部位用碘伏消毒，由体表穴位中心向外周做环形消毒。
针刺顺序与体位：先针时间穴位再针空间穴位。
针刺时间穴位，患者仰卧位，按照患者病情在就诊时穴或者记忆时穴五大类选择一类，先针主穴后针配穴。单侧手术患者先针手术对侧的穴位。
针刺空间穴位，按照患者病情在七大类空间穴位中选择一类，患者坐位先针颈背部九宫穴位，再扶患者平卧针刺头手和胸腹下肢九宫穴位。针刺九宫穴位的顺序，以所选择的时间穴位所在宫位的穴位作为第-针刺穴位，然后依照九宫顺序针刺其他九宫穴位。
进针与行针手法：所有穴位的进针均应配合吐纳法，嘱咐患者进针时吐气。颈背部九宫穴位一律针尖向下30°斜刺，便于患者压针平卧，进针深度约1～2 cm。头手和胸腹下肢穴位均采用直刺。针刺深度按照腧穴定位与操作进针。依据GB/T21709.21-2013《针灸技术操作规范第21部分：毫针基本手法》，按照患者皮肤肌肉丰厚度及紧张度，可选用爪切进针法、舒张进针法、或夹持进针法，毫针垂直于穴位皮肤快速直刺入皮肤后，均匀提插、捻转，行平补平泻手法，捻转角度在90～180°范围，提插深度在0.3～0.5 cm范围，提插、捻转的频率在60～90次/min范围，不追求酸、麻、胀、重等针感。
留针及出针：留针30 min。按照进针顺序先取时间穴位的针具，再取头手下肢九宫穴位和胸腹下肢九宫穴位的针具，最后扶患者坐起，取出背部穴位的针具。每个九宫穴位按照从上到下顺序的取针。出针时先轻轻捻转，使针下松弛后再拔出针，用千棉签按压针孔，防止出血。
针刺时间及疗程：1次/周，至T3结束，疗程：共20次。在具体实施上，在辅助化疗期间进行，即：表阿霉素+环磷酰胺，q3wx4，共12次，紫杉醇q2wx4，共8次。若針灸与化疗在同一天，针灸应在化疗前完成;若在无化疗周，针灸安排日同化疗周星期数相同（比如，化疗周星期数是周五，则无化疗周针灸安排在周五进行）。
1.5.4 非经非穴针灸组（假针灸组/SHAM组） 1.5.4.1 非经非穴组穴位
通过文献筛查，排除有文献记载的治疗乳腺癌CRF的穴位，选择非经非穴的十六个刺激点。它们都不在传统的针灸穴位上，位于同时空针灸灵龟八法相关的部分穴位的周边。以下按照针刺顺序说明刺激点位置。1）肩井外下旁开1.5寸（肩井：肩胛区，第7颈椎棘突与肩峰连线的中点）;2）大肠俞外旁开0.5寸（大肠俞：第4腰椎棘突下，后正中线旁开1.5寸）;3）太阳外下0.5寸（太阳：当眉梢与目外眦之间，向后约一横指的凹陷处）;4）云门外上1.5寸（锁骨下窝凹陷中，肩胛骨喙突内缘，前正中线旁開6寸）;5）臑会外后旁开1寸（臑会：臂外侧，当肘尖与肩髎的连线上，肩下3寸，三角肌的后下缘）;6）滑肉门外旁开1寸（脐中上一寸，前正中线旁开两寸）;7）风市外后1.5寸（风市：大腿外侧部的中线上，当腘横纹上7寸。注：直立垂手时，中指尖处）;8）丰隆后1.5寸（丰隆：小腿前外侧，当外踝尖上8寸，条口外，距胫骨前缘二横指）。
1.5.4.2 非经非穴组穴位的操作过程
针具选择：一次性无菌银柄针灸针。规格：0.25×13 mm（无锡佳辰针灸器械有限公司，包装：10/片，透吸纸包装/500支/盒）。
消毒及进针：同时空针灸灵龟八法组。针刺所有刺激点，不用按摩等备穴手法，不用吐气进针手法，浅刺过皮即可（1～4 mm），不做任何手法。患者先取坐位，针腰背部位穴位。以医生面对患者背部时，患者的左右为准，先针左侧穴位，后针右侧穴位。用30°斜刺进针。扶患者平卧，以医生面对患者时，患者的左右为准，先针右侧穴位，后针同组穴位，直刺进针。见图3。
留针与取针：留针30 min，取针时不用手法，按照从上到下的顺序取针。先取头臂、胸腹下肢穴位的针具，然后扶患者坐起，取出腰背部穴位的针具。出针后用干棉签按压针孔，防止出血。
注：非经非穴组在化疗的过程中参加量表测评与外周血检测，其针刺时间、疗程、持续时间和频率与时空针灸组相同。
针灸组（时空针灸灵龟八法组与非经非穴针灸组）针刺时分开，单间操作，针后保持安静、保暖、嘱患者全身放松。
1.5.5 非针灸组（空白对照组）
只给予辅助化疗，不行任何针灸治疗。辅助化疗方案：表阿霉素90 mg/m2+环磷酰胺600 mg/m2，q3wx4，紫杉醇175 mg/m2，q2wx4。
注：非针灸组（空白对照组）在化疗的过程中参加量表测评。
1.6 观察指标
1.6.1 量表测评及外周血检测时间
3组量表测评时间：1）T1：基线;2）T2：表阿霉素+环磷酰胺（EC）4个周期后;3）T3：紫杉醇4个周期后;4）T4：化疗后1个月结束时。
1.6.2 量表测评
1）癌症患者疲劳的测量工具：多维度疲劳评估表（The Multidimensional Fatigue Inventory MFI）MFI-20量表是由Smets[9]教授于1995年通过对癌症放疗患者、慢性疲劳综合征患者、心理学专业大学生、医疗专业大学生、医生和新兵进行验证后编制的。该量表分为综合性疲劳、躯体疲劳、脑力疲劳、活动减少和动力下降5个维度共20个条目。其使用的优点在于：首先，该量表是一个多维度量表能够从多个角度对受试者的疲劳进行评定;此外，该量表的内容全面、长度适中且通俗易懂，受试者在5 min内即可完成作答，分为5个部分，即综合疲劳、身体疲劳、心理疲劳、活动减少、能力减退。每个条目为5分制，其中表述疲劳的条目2、5、9、10、13、14、16、17、18、19为正向计分;不表述疲劳的条目1、3、4、6、7、8、11、12、15、20为反向计分，其分数越高，说明疲劳症状越严重[10]。量表中每个维度的得分亦能够单独使用以反映受试者该维度的疲劳严重程度。原英文版MFI-20量表曾被法国[11]、瑞典[12]和印度[13]等多个国家翻译使用，研究者们分别通过健康人群、甲状腺疾病患者、癌症患者和纤维肌病患者对量表进行了信、效度的检测和修订，结果均证实该量表具有较好的心理学检验特质。我国苗雨等[10]在2008年对该量表进行了汉化工作，并通过部队基层医护人员进行量表评定效能的检测。目前，中文版MFI-20量表巳被应用于国内癌症患者[9]、透析患者和COPD患者[14]相关疲劳症状的研究，且均具有良好的评估性能。2）医院焦虑抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale HADS）：由Zigmond AS与Snaith RP于1983年制订，主要应用于综合医院患者中焦虑和抑郁情绪的筛查。原文为英文，目前中文有3个版本。HAD共由14个条目组成，其中7个条目评定为抑郁（HADS-D），7个条目评定为焦虑（HADS-A）。分为2个因子，即焦虑因子与抑郁因子;每条目为4级评分，有8个条目需反向计分。诊断抑郁时将所有双号项目评分叠加总分;诊断焦虑时将所有单号项目评分叠加总分，其中焦虑、抑郁分别≥9分认为存在焦虑、抑郁情绪[15]。本研究中，焦虑量表的Cronbach ɑ系数为0.787，抑郁量表的Cronbach ɑ系数为0.836。3）失眠严重程度指数量表（Insomnia Severity Index，ISI）：共7个条目，按照0～4分等级正向评分，从入睡困难、睡眠维持困难、早醒、日间行为功能、睡眠质量的总体评价，他人於评价与自我的评价，以及对失眠的担心等7方面来评定被试者最近1个月的失眠严重程度。观察项目为7个条目的总分，得分越高，失眠越严重。
1.6.3 外周血检测 采用信号阵列表型方法，通过探讨多个信号通路，如免疫检查点、白细胞介素、炎性反应、激素和氧应激，以及免疫调节途径等。
1.7 资料整理和数据处理方法 量表数据分析：正态资料采用均值加减校准差（Mean土SD），非正态资料采用中位数加减四分位数间距。对计数资料采用χ2检验;计量资料：3组均正态分布，采用方差分析，非正态分布采用非参数检验。分子生物学数据分析：单个指标比较采用方差分析、非参数检验等分析方法，多指标分析采用多元线性回归方程等分析方法。 1.8 经费来源
本研究经费依托于：1）云南省重点研发计划项目（国际科技合作）（2018IA059）;2）云南省专家（院士）工作站-朱勉生专家工作站项目（云科合发[2016]4号）。
1.9 技术路线 见图4。
2 研究方案评价
朱勉生教授多年来在法国运用时空针灸治疗各种癌症患者，其中最多的是用于乳腺癌患者手术、放化疗引起的各种不良反应，至2017年治疗乳腺癌术后放化疗引起的CRF不良反应患者数百例，取得了较好的临床疗效。2017年8月在云南省肿瘤医院乳腺癌科进行了90余人次预实验前观察，患者反应良好。这是本项目选择时空针灸方法的临床依据。云南省肿瘤医院作为项目的中国责任单位，于2017年9月在昆明组织了三国乳腺癌专家的项目讨论会。此后以云南省肿瘤医院专家为依托，以法国精
准医疗平台专家为主体，针对时空针灸的临床特点，进行了专门的方法学设计，从统计学依据、疗效评估方法、实施流程以及免疫图谱定性与定量研究方法等方面完成了临床试验方案。参加设计方案的专家主要有法国古斯达·胡斯临床研究院（Institut Gustave Roussy）乳腺癌专家Mahasti Saghatchian;欧洲肿瘤内科医生联合会主席、欧洲抗癌药临床研究审批机构（EORTC）主席JeanPierre Armand;欧洲精准医学平台首席执行官、资深免疫学专家鞠丽雅;法国居里肿瘤医院统计学主任Bernard ASSELAIN、法国卫生部多种医学临床研究中心（Unité INSERM U1178）主任Bruno Falissard和特派专员Caroline Barry、昆明医科大学第三附属医院云南省肿瘤医院李文辉副院长、乳腺科主任陈德滇、刘德权、聂建云、李云芬博士、时空针灸研究院院长朱勉生。这个由法国肿瘤临床研究高水平专家团队、云南省肿瘤医院乳腺癌专家和时空针灸研究院共同设计的试验方案，经法国专家评审符合国际临床试验3期方案的标准。
2.1 针灸组方案和可行性评价
2.1.1 针灸师的培训
云南省肿瘤医院在试验开始之前组织了对所有参加试验的医生、护士、辅助人员的试验方案的培训。针灸团队的成员都是朱勉生教授的硕博研究生，经过朱教授培训和3次考核合格发给证书后进入试验操作。
2.1.2 针灸组的望闻问切和辨证分型，充分体现了中医的临床特点
2.1.3 本试验方案时空针灸灵龟八法时间穴位和空间穴位的组合，体现了中医“因时、因地、因人而宜”和“治病求本”的治疗原则，实现了既符合临床试验流程规范又尊重中医诊断治疗特色的有机结合。
乳腺癌CRF的病因病机较复杂，有乳腺癌本身引起的、有手术导致的、有精神心理损伤导致的等，在临床治疗中需要我们针对患者发生疲劳的根本原因，因时、因地、因人治疗。朱勉生教授在长期运用4种传统时间针灸方法和吸纳欧洲医学文化理念的基础上经过临床反复实践、理论提炼，最终总结出“时间穴位的记忆功能”的新概念。“时间穴位的记忆功能”的提出参照了西方医学的新理念、新方法如现代精神分析、免疫疗法、器官移植、能量治疗等，将中国古代4种“按时取穴法”中的“就诊时穴”延伸到病因病机关键时穴，并将其命名为“记忆时穴”[16]。本试验主要运用就诊时穴，在获得患者发病或者病情改变与特定的事件相关的足够证据时，也可以在记忆时穴里选择相关的时间穴位。时间穴位类别的使用频率见表2。
本试验时空针灸灵龟八法的空间穴位包含基础证型和6个其他证型总计7组空间穴位，每个证型的空间穴位包含行3个九宫穴位：背九宫、头手九宫及腹下肢九宫。本试验方案实施过程中，时空针灸灵龟八法7组空间穴位的使用频率见表3。
2.1.4 针灸组30例针灸次数的比较 见图5。
针灸组入组30例患者，最多的进行了24次针灸治疗，最少的进行了7次针灸治疗。针灸总次数580，2例完成率<75%，28例完成率>=75%，总完成率为97%。
2.1.5 针灸排班
云南省肿瘤医院的入组频率为每月6例，现将在历时一年的预试验里，针灸操作的频率例表。见表4、表5，见图6。
针灸组共有8名成员组成，8名成员共分成4组，每组有2名组成。其中，2名成员中有1名是有多年临床经验且跟随朱老师学习时空针灸者主要负责时空针灸的临床操作，另1名负责信息录入和协助操作（均为硕士研究生）。在高峰期每天针灸人次为12个患者，由一位医生与一位助手负责完成。为了保护医生和助手的精力和保证试验质量，在今后的大型试验中应当按照月入组数计算参与实操的医生和助手人数、他们的往返路程和工作时间，编排好针灸日程。可参照图7进行选择。
本试验针灸组30例患者每例8次化疗，总计240次化疗，实际执行234次。试验方案要求在化疗前或者当天进行针灸治疗，其中38%在化疗前针刺，35%在化疗当天，9%在化疗后1天。符合要求率为82%。
2.1.6 卫生条件和独立的治疗室
手术后化疗的患者感染机率偏高，因此针灸医生和助手都必须穿戴医院规范的衣帽，并进行严格消毒。整个试验过程中治疗室均独立，以保证患者治疗的私密性，安静地接受治疗和避免破盲。按照不同的入组速率预计高峰期需要的病房数，提前进行安排。
针灸组30例共消耗15 000针灸针，根据针灸入组人数，提前购买充足的符合要求的针具。
2.2 方案实施过程中其他方面的评价
在一年的试验过程中，组织了4次飞行检查随时改进执行中的问题并保证执行项目的透明度。
通过针灸操作提示针灸组“望闻问切”和“辨证论治”的过程应该由具有丰富临床经验的中医师执行，对“针感”和“得气”的记录需要录记员对二者的区别有明晰的理解。此外发现的主要问题是中医舌诊的资料只拍摄记录了针灸组，没有采集空白组的舌诊资料;由于科研经费有限没有购买舌诊拍摄仪器以至舌诊图像不够规范，这些均造成運用中医舌诊评估疗效的缺陷。 3 结论与讨论
本试验针灸方案贯穿了中医望闻问切的诊断方法、“辨证论治”的理念、“因时、因地、因人”及“治病求本”的治疗原则，实现了中医个体化治疗同临床试验规范化要求的紧密结合。
预试验入组速率超过了预期的每个月4～5例。2018年5月入组至2019年5月，40例患者全部出组。针灸组的每1位患者经过6个月20次的针刺治疗，其中有2例因不能坚持化疗脱落，其他28例都能坚持化疗全程。患者依从性好，针灸治疗质量满意度问卷“非常好”和“好”占80%以上。临床操作无任何不良反应和事故。预试验证明针灸方案可操作性强，安全可靠。
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（2019-06-15收稿 责任编辑：徐颖）