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【关键词】慢性乙型肝炎经治患者；核苷类药物；耐药分析
文章编号：1004-7484（2013）-11-6790-02
目前，全国各地接受核苷和核苷酸类药物（NAs）抗病毒治疗的患者越来越多。抗病毒治疗是达到慢性乙肝（CHB）患者治疗总体目标的关键。在NAs药物治疗CHB过程中，耐药是一个极为重要的问题。与未发生耐药的患者比较，耐药不仅可导致疾病进一步进展，并可增加发生肝功能失代偿和肝细胞癌的风险；还会加大后续治疗的难度，增加长期治疗的医疗成本。因此，耐药的预防和管理是提高疗效、缩短疗程、改善预后和减少医疗成本的重要措施。故本研究通过对57例经治患者的NAs耐药回顾性分析，探讨以上问题。1资料与方法
1.1研究对象
1.1.1入选标准①CHB和代偿性肝硬化患者，初始治疗基线符合慢性乙型肝炎防治指南（指南）[1]，不间断NA治疗至少3个月；②再次治疗前有停药史，未达标准停药者时间≥半年，达到标准停药者出现肝炎复发；③再次治疗基线HBVDNA≥1.0×103拷贝/ml；④依从性良好，能按时随访。
1.1.2剔除標准①初次治疗使用干扰素；②初次治疗基线不符合指南标准；③不达标停药者时间<6个月；④初始NA治疗时间<3个月；⑤慢性HBV携带者、急性乙型肝炎、失代偿期肝硬化、肝癌患者；⑥合并HCV、HDV、HIV感染者；⑦应用免疫抑制剂者。
1.3分组研究对象为2008年6月至2013年6月我院传染科门诊和住院患者。选取行抗病毒治疗一至三年和再次治疗的慢性乙型肝炎患者57例，其中男41例，女16例，年龄25至68岁，平均42岁。另取8例未行抗病毒治疗的慢性乙肝携带者血清样本作对照。
1.4观察指标所有样本送往济南艾迪康实验中心采用实时荧光定量PCR法对血清HBVDNA进行定量检测，以血清HBVDNA≥1.0×103拷贝/ml为病毒学突破；采用PCR扩增产物直接测序法检测HBV-P基因区耐药变异位点。2结果
2.1继发性耐药行NA治疗的57例患者在治疗期间有15例出现病毒阳转及耐药情况，主要耐药情况及位点，见表1。
2.2观察期间有3例（均有乙肝家族史）服用LAM出现耐药自行改用ADV一年内再次耐药即选取LAM+ADV联合用药至今疗效满意。考虑曾存在诱导交叉耐药情况。
2.3基因型耐药1例服用ADV3年患者HBVDNA2.4×104拷贝/ml测出ETV的M250V/I/L位点变异（V+）；1例服用LDT3年患者HBVDNA0.9×103拷贝/ml测出M204I/V/S变异（I+++）同时测出ADV的N/H238T/D位点变异（T+）。2例均为慢性乙肝患者，均无乙肝家族史。
2.4原发性耐药2例未行NA治疗的8例，测得一例ADV的N/H238T/D位点变异（S+++）；一例TDF的A194T位点变异（T++）。2例均为慢性乙肝携带者，均有乙肝家族史。目前尚未服用抗病毒药物。
2.5选用联合治疗的患者病毒控制良好，HBVDNA定量皆在最低检测值之下，未出现耐药。3讨论
NAs抗病毒效果是值得肯定的，但它需要一个长期的治疗过程，在这个治疗过程中会有相当一部分的乙型肝炎患者HBV发生突变，从而导致临床耐药，治疗失败。目前我国慢性乙型肝炎抗病毒治疗的耐药问题较为严重。如在NAs治疗中，存在多种不规范的治疗情况，包括单药随意序贯、短期内频繁换药或加药，以及耐药后不合理加药或换药等。因此需要及时检测乙肝患者服用NAs药物后是否产生耐药突变，以正确评估患者体内HBV耐药情况，及时调整优化治疗方案。
本研究通过对NA抗病毒治疗患者的耐药分析发现LAM的耐药是最高的，很容易发生M204I/V的变异；而LAM+ADV等联合抗病毒治疗耐药率最低。有乙肝家族史的慢性乙肝患者耐药情况复杂，单药耐药出现率高，且低耐药基因屏障单药序贯治疗易诱导耐药发生。故建议这一部分患者应联合用药治疗。在未行NA治疗的对照组中发现存在原发性耐药位点2例，均亦是有乙肝家族史患者，也更证实了该类患者机体免疫情况和耐药情况的复杂性。及时的耐药检测为他们将来抗病毒治疗的选择提供了依据。
综上所述，建议应及时开展HBV-P基因区耐药变异位点检测，以便早期发现耐药情况，及时优化治疗方案，从而改善患者病情亦可降低花费。另外建议初治患者最好采用高效、低耐药NAs治疗，以免出现较高的耐药率、交叉耐药和多药耐药等使后续治疗方案变得更为复杂和困难。总之要多开展耐药检测预防耐药。参考文献
[1]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.中华传染病杂志，2011，29：65-80.
文章编号：1004-7484（2013）-11-6790-02
目前，全国各地接受核苷和核苷酸类药物（NAs）抗病毒治疗的患者越来越多。抗病毒治疗是达到慢性乙肝（CHB）患者治疗总体目标的关键。在NAs药物治疗CHB过程中，耐药是一个极为重要的问题。与未发生耐药的患者比较，耐药不仅可导致疾病进一步进展，并可增加发生肝功能失代偿和肝细胞癌的风险；还会加大后续治疗的难度，增加长期治疗的医疗成本。因此，耐药的预防和管理是提高疗效、缩短疗程、改善预后和减少医疗成本的重要措施。故本研究通过对57例经治患者的NAs耐药回顾性分析，探讨以上问题。1资料与方法
1.1研究对象
1.1.1入选标准①CHB和代偿性肝硬化患者，初始治疗基线符合慢性乙型肝炎防治指南（指南）[1]，不间断NA治疗至少3个月；②再次治疗前有停药史，未达标准停药者时间≥半年，达到标准停药者出现肝炎复发；③再次治疗基线HBVDNA≥1.0×103拷贝/ml；④依从性良好，能按时随访。
1.1.2剔除標准①初次治疗使用干扰素；②初次治疗基线不符合指南标准；③不达标停药者时间<6个月；④初始NA治疗时间<3个月；⑤慢性HBV携带者、急性乙型肝炎、失代偿期肝硬化、肝癌患者；⑥合并HCV、HDV、HIV感染者；⑦应用免疫抑制剂者。
1.3分组研究对象为2008年6月至2013年6月我院传染科门诊和住院患者。选取行抗病毒治疗一至三年和再次治疗的慢性乙型肝炎患者57例，其中男41例，女16例，年龄25至68岁，平均42岁。另取8例未行抗病毒治疗的慢性乙肝携带者血清样本作对照。
1.4观察指标所有样本送往济南艾迪康实验中心采用实时荧光定量PCR法对血清HBVDNA进行定量检测，以血清HBVDNA≥1.0×103拷贝/ml为病毒学突破；采用PCR扩增产物直接测序法检测HBV-P基因区耐药变异位点。2结果
2.1继发性耐药行NA治疗的57例患者在治疗期间有15例出现病毒阳转及耐药情况，主要耐药情况及位点，见表1。
2.2观察期间有3例（均有乙肝家族史）服用LAM出现耐药自行改用ADV一年内再次耐药即选取LAM+ADV联合用药至今疗效满意。考虑曾存在诱导交叉耐药情况。
2.3基因型耐药1例服用ADV3年患者HBVDNA2.4×104拷贝/ml测出ETV的M250V/I/L位点变异（V+）；1例服用LDT3年患者HBVDNA0.9×103拷贝/ml测出M204I/V/S变异（I+++）同时测出ADV的N/H238T/D位点变异（T+）。2例均为慢性乙肝患者，均无乙肝家族史。
2.4原发性耐药2例未行NA治疗的8例，测得一例ADV的N/H238T/D位点变异（S+++）；一例TDF的A194T位点变异（T++）。2例均为慢性乙肝携带者，均有乙肝家族史。目前尚未服用抗病毒药物。
2.5选用联合治疗的患者病毒控制良好，HBVDNA定量皆在最低检测值之下，未出现耐药。3讨论
NAs抗病毒效果是值得肯定的，但它需要一个长期的治疗过程，在这个治疗过程中会有相当一部分的乙型肝炎患者HBV发生突变，从而导致临床耐药，治疗失败。目前我国慢性乙型肝炎抗病毒治疗的耐药问题较为严重。如在NAs治疗中，存在多种不规范的治疗情况，包括单药随意序贯、短期内频繁换药或加药，以及耐药后不合理加药或换药等。因此需要及时检测乙肝患者服用NAs药物后是否产生耐药突变，以正确评估患者体内HBV耐药情况，及时调整优化治疗方案。
本研究通过对NA抗病毒治疗患者的耐药分析发现LAM的耐药是最高的，很容易发生M204I/V的变异；而LAM+ADV等联合抗病毒治疗耐药率最低。有乙肝家族史的慢性乙肝患者耐药情况复杂，单药耐药出现率高，且低耐药基因屏障单药序贯治疗易诱导耐药发生。故建议这一部分患者应联合用药治疗。在未行NA治疗的对照组中发现存在原发性耐药位点2例，均亦是有乙肝家族史患者，也更证实了该类患者机体免疫情况和耐药情况的复杂性。及时的耐药检测为他们将来抗病毒治疗的选择提供了依据。
综上所述，建议应及时开展HBV-P基因区耐药变异位点检测，以便早期发现耐药情况，及时优化治疗方案，从而改善患者病情亦可降低花费。另外建议初治患者最好采用高效、低耐药NAs治疗，以免出现较高的耐药率、交叉耐药和多药耐药等使后续治疗方案变得更为复杂和困难。总之要多开展耐药检测预防耐药。参考文献
[1]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.中华传染病杂志，2011，29：65-80.