论文部分内容阅读
【中图分类号】 R543 【文献标识码】 A 【文章编号】 1671-5160（2014）07-0387-01
原发性肝内胆管结石是我国和亚洲地区常见的胆道疾病，其成石机制尚未完全阐明，主要与细菌感染、胆汁淤滞、寄生虫感染、先天性解剖异常以及免疫反应有关；进一步研究发现其与代谢、营养、环境、种族、遗传及基因突变相关。本文采用文献回顾的方法对原发性肝内胆管结石的病因加以综述。
1 流行病学
原发性肝内胆管结石在我国和亚洲地区常见，欧美国家罕见，地区差别提示此病与环境和种族有关。而远东、东南亚地区的华人发病率也有明显地区差别；移民到美国的中国人和日本人，发病率与美国本地居民无差别，故此病可能与环境因素有关。
2 病因
2.1 胆道感染
1966年Maki提出大肠杆菌可分泌β-葡萄糖醛酸酶，此酶可分解胆汁中结合胆红素为游离胆红素，并与钙结合成胆红素钙结石；并认为细菌感染在结石的形成中起决定性作用。Cetta[1]对纯胆固醇结石患者的胆汁进行培养，其细菌阳性率为13.5%，胆色素结石者细菌阳性率为96%，这进一步证明了胆红素结石与细菌感染密切相关。
2.2 胆汁淤滞
肝内胆管结石患者常伴有肝内胆管狭窄和继发性胆管扩张。因此，淤胆被认为是肝内胆管结石的另一重要原因。Imamoglu等[2]发现，采用部分阻断豚鼠胆总管末端方法造成胆道的不全性梗阻，即使没有细菌感染也可形成胆囊和肝内胆管结石。孟翔凌等在肝内胆管结石1795例外科治疗中报道，合并胆管狭窄为32.1%，首次胆道手术合并狭窄为22.3%，二次为35.8%，三次为67.2%。说明肝内胆管狭窄引起的胆汁淤滞是肝内胆管结石形成、残留和复发的重要原因之一。
2.3 胆道寄生虫
中华分枝睾吸虫是最早确定与PIS形成有关的寄生虫。吸虫感染时，肝内胆管壁增厚、胆管粘膜上皮增生、胆管内寄生虫虫体和虫卵均可成为结石核心。它既可引起感染，又造成梗阻。胆道蛔虫是比中华分枝睾吸虫更常见的胆道寄生虫感染，它可导致胆管狭窄、胆管内结石形成。中华分枝睾吸虫和胆道蛔虫感染多侵犯左肝管，这也是对临床上所见的肝内胆管结石多位于左侧的一个解释。
2.4 遗传因素
在小鼠胆固醇结石模型中，不同近交种系的小鼠其胆石形成的易感性存在着差别。三种种系小鼠的成石实验都采用含1%胆固醇、0.5%胆酸和15%动物脂肪的相同致石饲料，在相同饮食条件下产生了高、中、低三种不同的成石率[3]。进一步的研究提示，成石的差异与肝脏羟甲基戊二酸辅酶A还原酶活性对致石饲料的反应性不同有关。这种酶的反应性又受遗传因素的影响。
UGT1A1基因的缺陷表现为Gilbert综合征和Crigler-Najjar综合征（CN综合征）。Foulk 等在20世纪60年代报道在Gilbert’s综合征患者中胆石症发病率较高，提示胆石形成可能与肝脏胆红素葡糖糖醛酸酯化障碍有关。在动物实验中：叙利亚金黄地鼠胆固醇结石及胆色素结石模型肝组织中，其成石组肝组织中B-UGT活性显著低于对照组（P<0.05） ； 在两成石组胆囊胆汁中单结合胆红素（ MCB） 所占比例均明显高于其相应对照组（P<0.05），而双结合胆红素（DCB） 所占比例相应下降，非结合胆红素（UCB） 所占比例无明显变化（（P>0.05）。由于MCB水溶性很差，易沉淀，而且MCB离子结合形成钙盐沉淀。在中国台北的一项实验中发现： UGT1A1与台湾地区病人的胆管结石病有关，可能是由该基因启动子区域的 TA 盒多态性所致。由于 B-UGT基因缺陷使 B-UGT活性降低，直接影响胆红素酯化过程，使胆汁中不稳定、易沉淀的中间代谢产物单结合型胆红素（ MCB） 异常升高，可能参与结石形成。
2.5 胆系解剖异常
Nakanuma等[4]从273例肝内胆管结石的手术或尸检中发现17例（6.2%）先天性胆道异常，因此有理由相信，先天性因素与获得性因素在肝内胆管胆红素结石的病因和形成上起协同作用。根据Grayd[5]的组织胚胎学观点，肝内胆管起源于肝门部的肝细胞，然后与起源于肝外胆管系统上皮的肝外胆管相连续，易发生管径差异。据此，有理由认为这些狭窄可能是先天形成的。由于异常走向和开口的变异肝内胆管走向迂曲，而且与汇入胆管的角度较小，因此该支胆管胆汁引流缓慢，导致胆汁淤滞或不能排空，特别是高位胆管狭窄是原发性肝内胆管结石的高危因素。
2.6 免疫学因素
黄志强等研究胆管色素结石形成机理发现，胆汁中免疫球蛋白（Ig）水平明显升高，并与胆汁中的糖蛋白、β-葡萄糖醛酸酶活性、酸性粘多糖的含量及pH值（4.6）呈明显正相关关系，故提出胆汁中的免疫球蛋白促使和参与色素性结石的形成，并用火箭电泳方法显示胆囊和胆管结石中存在Ig。曾勇[6]等报道，在兔胆红素钙结石成石过程中，血清和胆汁Ig有明显改变，而胆汁中Ig的含量与细菌感染密切相关，IgA在成石过程中起着主要作用。研究发现，血清可溶性白介素Ⅱ受体在肝内胆管结石患者中明显升高，故认为除胆道感染和狭窄以外，免疫反应在PIS形成中有一定的作用。
2.7 肝内胆固醇结石的成因
早在80年代便有关于肝内胆管以胆固醇为主要成份甚至含量达90%以上的纯胆固醇石的散发病例报道，近年来此型结石的发病率有上升趋势，研究者也日渐增多。Ohta等对6例经手术证实的PIS病人的肝标本用载脂蛋白Apo A-1的抗体作免疫组化染色观察其中Apo A-1的分布。发现标本中的肝细胞和胆管壁上皮及胆管旁腺体的增生程度均比胆红素钙棕色结石者轻，并在肝段胆管分支处及小叶间肝管内看到胆固醇结晶沉积是此类结石的独特表现；还发现标本中的肝细胞和肝内胆管壁上皮及胆管旁腺体细胞对Apo A-1的抗体不起反应或仅有轻微反应说明这些部位ApoA-1的含量低下。提示与胆红素钙结石不同，此类结石的形成不与胆管炎症和胆管旁粘液腺过度炎性分泌关联；而更象是在胆固醇成核的抑制因子Apo A-1活性降低的微环境中，按照胆固醇结石发生的机制，借助胆固醇过饱和而沉淀成石。目前将这种发生于肝内胆管又与胆红素钙结石成份不同、成石机制也不相同的结石称作原发性肝内胆管胆固醇结石并认为可能是一种与Apo A-1缺陷有关的疾病，值得进一步研究。
综上所述，肝内胆管结石的病因相当复杂，而且远未完全阐明。随着科学技术的发展，从启动肝脏生化代谢缺陷的始动因子和遗传因素角度探讨肝内胆管结石病成因，对了解肝内胆管结石的发病机制可能具有更重要价值。
参考文献
[1] Cetta F.The role of bactera in pigment gallstone diseases〔J〕.AnnSurg，1991；213（4）∶315
[2] Imanoglu K，Yonehiro EG，Perry JF，et al.Formation of calculi following cholecystectomy attending partial occlusion of the commonbile duct〔J〕.Surg Forum，1957；8（2）∶225
[3] 张圣道，韩天权.胆结石研究的展望.外科理论与实践，1999；4（1）∶5
[4] Nakanuma Y，Yamaguchi K，Ohta K，et al.Pathology of hepatolithiasis in Japan〔J〕.J Biliary Tract Pancreas，1989；10（6）∶1301
[5] Gray S，Skanddlakis JE.Embryology for surgeons[M].IST.edi W.B.Sanders，Philadelphia and London.1972∶217-227.
[6] 曾勇，肖路加，姚辉华，等.兔胆红素钙结石成石过程中血清、胆汁免疫蛋白和胆囊免疫球蛋白分泌细胞含量的变化[J].华西医大学报，2000，31（2）∶155～158.
原发性肝内胆管结石是我国和亚洲地区常见的胆道疾病，其成石机制尚未完全阐明，主要与细菌感染、胆汁淤滞、寄生虫感染、先天性解剖异常以及免疫反应有关；进一步研究发现其与代谢、营养、环境、种族、遗传及基因突变相关。本文采用文献回顾的方法对原发性肝内胆管结石的病因加以综述。
1 流行病学
原发性肝内胆管结石在我国和亚洲地区常见，欧美国家罕见，地区差别提示此病与环境和种族有关。而远东、东南亚地区的华人发病率也有明显地区差别；移民到美国的中国人和日本人，发病率与美国本地居民无差别，故此病可能与环境因素有关。
2 病因
2.1 胆道感染
1966年Maki提出大肠杆菌可分泌β-葡萄糖醛酸酶，此酶可分解胆汁中结合胆红素为游离胆红素，并与钙结合成胆红素钙结石；并认为细菌感染在结石的形成中起决定性作用。Cetta[1]对纯胆固醇结石患者的胆汁进行培养，其细菌阳性率为13.5%，胆色素结石者细菌阳性率为96%，这进一步证明了胆红素结石与细菌感染密切相关。
2.2 胆汁淤滞
肝内胆管结石患者常伴有肝内胆管狭窄和继发性胆管扩张。因此，淤胆被认为是肝内胆管结石的另一重要原因。Imamoglu等[2]发现，采用部分阻断豚鼠胆总管末端方法造成胆道的不全性梗阻，即使没有细菌感染也可形成胆囊和肝内胆管结石。孟翔凌等在肝内胆管结石1795例外科治疗中报道，合并胆管狭窄为32.1%，首次胆道手术合并狭窄为22.3%，二次为35.8%，三次为67.2%。说明肝内胆管狭窄引起的胆汁淤滞是肝内胆管结石形成、残留和复发的重要原因之一。
2.3 胆道寄生虫
中华分枝睾吸虫是最早确定与PIS形成有关的寄生虫。吸虫感染时，肝内胆管壁增厚、胆管粘膜上皮增生、胆管内寄生虫虫体和虫卵均可成为结石核心。它既可引起感染，又造成梗阻。胆道蛔虫是比中华分枝睾吸虫更常见的胆道寄生虫感染，它可导致胆管狭窄、胆管内结石形成。中华分枝睾吸虫和胆道蛔虫感染多侵犯左肝管，这也是对临床上所见的肝内胆管结石多位于左侧的一个解释。
2.4 遗传因素
在小鼠胆固醇结石模型中，不同近交种系的小鼠其胆石形成的易感性存在着差别。三种种系小鼠的成石实验都采用含1%胆固醇、0.5%胆酸和15%动物脂肪的相同致石饲料，在相同饮食条件下产生了高、中、低三种不同的成石率[3]。进一步的研究提示，成石的差异与肝脏羟甲基戊二酸辅酶A还原酶活性对致石饲料的反应性不同有关。这种酶的反应性又受遗传因素的影响。
UGT1A1基因的缺陷表现为Gilbert综合征和Crigler-Najjar综合征（CN综合征）。Foulk 等在20世纪60年代报道在Gilbert’s综合征患者中胆石症发病率较高，提示胆石形成可能与肝脏胆红素葡糖糖醛酸酯化障碍有关。在动物实验中：叙利亚金黄地鼠胆固醇结石及胆色素结石模型肝组织中，其成石组肝组织中B-UGT活性显著低于对照组（P<0.05） ； 在两成石组胆囊胆汁中单结合胆红素（ MCB） 所占比例均明显高于其相应对照组（P<0.05），而双结合胆红素（DCB） 所占比例相应下降，非结合胆红素（UCB） 所占比例无明显变化（（P>0.05）。由于MCB水溶性很差，易沉淀，而且MCB离子结合形成钙盐沉淀。在中国台北的一项实验中发现： UGT1A1与台湾地区病人的胆管结石病有关，可能是由该基因启动子区域的 TA 盒多态性所致。由于 B-UGT基因缺陷使 B-UGT活性降低，直接影响胆红素酯化过程，使胆汁中不稳定、易沉淀的中间代谢产物单结合型胆红素（ MCB） 异常升高，可能参与结石形成。
2.5 胆系解剖异常
Nakanuma等[4]从273例肝内胆管结石的手术或尸检中发现17例（6.2%）先天性胆道异常，因此有理由相信，先天性因素与获得性因素在肝内胆管胆红素结石的病因和形成上起协同作用。根据Grayd[5]的组织胚胎学观点，肝内胆管起源于肝门部的肝细胞，然后与起源于肝外胆管系统上皮的肝外胆管相连续，易发生管径差异。据此，有理由认为这些狭窄可能是先天形成的。由于异常走向和开口的变异肝内胆管走向迂曲，而且与汇入胆管的角度较小，因此该支胆管胆汁引流缓慢，导致胆汁淤滞或不能排空，特别是高位胆管狭窄是原发性肝内胆管结石的高危因素。
2.6 免疫学因素
黄志强等研究胆管色素结石形成机理发现，胆汁中免疫球蛋白（Ig）水平明显升高，并与胆汁中的糖蛋白、β-葡萄糖醛酸酶活性、酸性粘多糖的含量及pH值（4.6）呈明显正相关关系，故提出胆汁中的免疫球蛋白促使和参与色素性结石的形成，并用火箭电泳方法显示胆囊和胆管结石中存在Ig。曾勇[6]等报道，在兔胆红素钙结石成石过程中，血清和胆汁Ig有明显改变，而胆汁中Ig的含量与细菌感染密切相关，IgA在成石过程中起着主要作用。研究发现，血清可溶性白介素Ⅱ受体在肝内胆管结石患者中明显升高，故认为除胆道感染和狭窄以外，免疫反应在PIS形成中有一定的作用。
2.7 肝内胆固醇结石的成因
早在80年代便有关于肝内胆管以胆固醇为主要成份甚至含量达90%以上的纯胆固醇石的散发病例报道，近年来此型结石的发病率有上升趋势，研究者也日渐增多。Ohta等对6例经手术证实的PIS病人的肝标本用载脂蛋白Apo A-1的抗体作免疫组化染色观察其中Apo A-1的分布。发现标本中的肝细胞和胆管壁上皮及胆管旁腺体的增生程度均比胆红素钙棕色结石者轻，并在肝段胆管分支处及小叶间肝管内看到胆固醇结晶沉积是此类结石的独特表现；还发现标本中的肝细胞和肝内胆管壁上皮及胆管旁腺体细胞对Apo A-1的抗体不起反应或仅有轻微反应说明这些部位ApoA-1的含量低下。提示与胆红素钙结石不同，此类结石的形成不与胆管炎症和胆管旁粘液腺过度炎性分泌关联；而更象是在胆固醇成核的抑制因子Apo A-1活性降低的微环境中，按照胆固醇结石发生的机制，借助胆固醇过饱和而沉淀成石。目前将这种发生于肝内胆管又与胆红素钙结石成份不同、成石机制也不相同的结石称作原发性肝内胆管胆固醇结石并认为可能是一种与Apo A-1缺陷有关的疾病，值得进一步研究。
综上所述，肝内胆管结石的病因相当复杂，而且远未完全阐明。随着科学技术的发展，从启动肝脏生化代谢缺陷的始动因子和遗传因素角度探讨肝内胆管结石病成因，对了解肝内胆管结石的发病机制可能具有更重要价值。
参考文献
[1] Cetta F.The role of bactera in pigment gallstone diseases〔J〕.AnnSurg，1991；213（4）∶315
[2] Imanoglu K，Yonehiro EG，Perry JF，et al.Formation of calculi following cholecystectomy attending partial occlusion of the commonbile duct〔J〕.Surg Forum，1957；8（2）∶225
[3] 张圣道，韩天权.胆结石研究的展望.外科理论与实践，1999；4（1）∶5
[4] Nakanuma Y，Yamaguchi K，Ohta K，et al.Pathology of hepatolithiasis in Japan〔J〕.J Biliary Tract Pancreas，1989；10（6）∶1301
[5] Gray S，Skanddlakis JE.Embryology for surgeons[M].IST.edi W.B.Sanders，Philadelphia and London.1972∶217-227.
[6] 曾勇，肖路加，姚辉华，等.兔胆红素钙结石成石过程中血清、胆汁免疫蛋白和胆囊免疫球蛋白分泌细胞含量的变化[J].华西医大学报，2000，31（2）∶155～158.