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【摘 要】盐酸普拉克索（PramipexoleDihydrochloride，1），化学名（S）-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-丙胺基苯并噻唑二盐酸盐一水合物，属于新型非麦角类多巴胺激动剂，对D2受体家族呈现高度选择性，并且对兴奋DA受体有更强的激动作用，具有良好的耐受性和安全性。可用于治疗帕金森病，且能缓解帕金森患者伴发的抑郁症。
【关键词】盐酸普拉克索；合成工艺
前言：
盐酸普拉克索由德国BoehringerIngelheim公司开发，于1997年成功在美国上市，于2007年陆续在我国上市，其可单独或与左旋多巴联合用于疾病的整个阶段，因此应用前景广阔。
1合成路线
文献报道普拉克索的合成路线较多，大多数合成路线都涉及到关键中间体（S）-（-）-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑（2），由该中间体合成普拉克索主要有三条路线。方法一：以化合物2为起始原料，以无水THF为溶剂，加入丙酸酐进行反应，制得（S）-（-）-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，然后与NaBH4/BF3乙醚溶液或硼烷的THF溶液反应得到普拉克索碱，最后通入氯化氢气体成盐制得目标化合物1，总收率约为45%。该路线的优点是反应成熟、收率稳定；缺点是使用了有毒气体硼烷，不适合工业化生产。合成路线见图1。
方法二：以化合物2为起始原料，在DMF溶剂中与正丙醛反应生成希弗碱，反应产物不经分离加入三乙酰氧基硼氢化钠进行还原，经一锅法制得普拉克索。该方法的优点是中间产物无需分离、中间步骤少、操作简单；缺点是三乙酰氧基硼氢化钠价格较贵，使得生产成本较高，还原收率低。合成路线见图2。
方法三：以化合物2为起始原料，在DMF溶剂中与正丙醛反应生成希弗碱，然后经硼氢化钠还原得到普拉克索，最后加入氯化氢的乙醚溶液制得目标化合物1，总收率约为42%。该路线的优点是产物无需分离、中间步骤少；缺点是后处理繁琐、收率较低。本文作者在参考相关文献方法的基础上，对文献的工艺路线和反应条件进行了优化：以（S）-（-）-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑（2）为起始原料，改变反应溶剂，用甲醇替代高沸点溶剂DMF，2在甲醇中与正丙醛反应形成亚胺，经NaBH4还原，然后在丙酮中加入浓盐酸得到目标化合物盐酸普拉克索。路线反应温度较高，产生的杂质也较多，本工艺路线降低了反应温度，并控制正丙醛的滴加速度，提高了产物的纯度；在后处理方面，蒸除溶剂后需要进行多次调酸、调碱，以及乙酸乙酯萃取，操作比较繁琐，收率较低，本路线简化了后处理操作，同时提高了收率，总收率为57.3%（以化合物2计），更适合于工业化生产。合成路线见图3。
2合成实验
1 H-NMR谱采用INOVA-300核磁共振仪测定（TMS为内标）；HPLC采用Agilent1200高效液相色谱仪测定；化合物熔点采用YRT-3型熔点测定仪测定（温度未经校正）。所用试剂为分析纯或化学纯。
2.1（S）-（-）-2-氨基-6-丙基胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑（3）的合成
将42.3g（0.25mol）（S）-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑（2）加至500mL甲醇中，搅拌冷却至-15℃左右，控温在-10～-15℃，滴加正丙醛22.07g（0.38mol），加毕，在该温度下搅拌反应约2h。继续控温在-10～-15℃，滴加含7.76g（0.21mol）NaBH4的甲醇溶液，加毕，在自然温度下搅拌反应，TLC（展开剂：二氯甲烷-甲醇，体积比6∶1）监控反应。反应结束后冷却至0℃以下，滴加浓盐酸调节pH值2.0～3.0，濃缩甲醇，所得产物加水溶解，用6.25mol·L-1氢氧化钠溶液调节pH≥12，于0℃下搅拌析晶2h。过滤得白色鳞片状固体，用乙醇-水的混合溶剂精制，得白色粉末状固体（3）33.5g，收率63.5%，纯度为98.35%（HPLC面积归一化法）。
2.2盐酸普拉克索（1）的合成
将33.5g（0.16mol）化合物3加至300mL丙酮中，室温搅拌下滴加浓盐酸调节pH值为1.0，于该温度下继续搅拌反应2h。过滤，滤饼用丙酮洗涤，得白色粉末状固体，用乙醇-水的混合溶剂重结晶得到白色结晶性固体（1）40.7g，收率为90.3%，mp293～300℃，[α]20D=-68.4（文献[4]：mp296～298℃，[α]20D=-67.2），纯度为99.98%（HPLC面积归一化法）。ESI-MSm/z：212.1[M+H]+。1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）δ：9.65～9.47（m，4H），3.07（dd，J=5.1，16.2Hz，1H），2.91～2.65（m，4H），2.57～2.54（m，1H），2.30～2.26（m，1H），1.99～1.94（m，1H），1.76（q，J=7.8Hz，2H），0.95（t，J=7.8Hz，3H）。13C-NMR（75MHz，DMSO-d6）δ：168.7，133.0，110.8，52.1，45.8，24.7，23.3，20.8，18.9，11.0。
3工艺条件的优化
本文作者对手性原料（S）-（-）-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑（2）的合成工艺也进行了研究，即以对乙酰氨基环己醇为起始原料，经Jones试剂氧化、溴素溴化、与硫脲成环得到2-氨基-6-乙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，再经脱保护、拆分得到（S）-（-）-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，但是在工艺方面没有取得突破性进展。重点对中间体3的合成反应进行了研究和考察，分别从正丙醛与化合物2投料量之比（ratio）、反应时间（t）、滴加正丙醛和硼氢化钠的温度（θ）和反应溶剂4个方面进行了考察，并以产物的纯度和收率作为衡量指标确定了最佳工艺条件。
3.1投料量和反应时间的考察。考察了正丙醛与化合物2在不同投料比条件下的反应情况，结果显示，两者物质的量之比为1.3∶1和1.5∶1时，相同反应时间的条件下，所得产物的纯度和收率几乎相同，而继续增大正丙醛的比例虽然收率有所提高，但是杂质增加，使得产物的纯度下降。综合考虑产物的收率和纯度，以正丙醛与2的投料量控制在1.5∶1比较适合。在确定正丙醛与2的物质的量之比为1.5∶1的情况下，延长反应时间并没有增加产物的收率和纯度，因此最佳反应时间为2h。相关实验数据见表1。
3.2反应溶剂和反应温度的考察
采用HPLC法监测反应进程，分别以无水乙醇、氯仿、四氢呋喃、DMF、甲醇作为反应溶剂，考察不同反应溶剂对产物纯度和收率的影响，结果表明最佳反应溶剂是甲醇。
确定最优工艺条件是甲醇作反应溶剂，正丙醛与2的投料比为1.5∶1（物质的量之比），滴加正丙醛和硼氢化钠的温度为-10～-15℃，硼氢化钠滴加完毕后继续反应2h。该工艺路线原料易得、后处理操作简单，具有良好的工业应用前景。
结语
文章以对乙酰氨基环己酮为原料，经一系列系统反应成盐得目标产物盐酸普拉克索。经过优化后的制作工艺，操作简便，工艺稳定，适合于工业生产。
参考文献：
[1]吴浩翔，刘玉玲.帕金森病治疗药物研究进展[J].中国药学杂志，2004，39（6）：409-412.
[2]余丹丽，张雄.普拉克索在帕金森病中的应用[J].实用医学杂志，2009，25（1）：20-21.
【关键词】盐酸普拉克索；合成工艺
前言：
盐酸普拉克索由德国BoehringerIngelheim公司开发，于1997年成功在美国上市，于2007年陆续在我国上市，其可单独或与左旋多巴联合用于疾病的整个阶段，因此应用前景广阔。
1合成路线
文献报道普拉克索的合成路线较多，大多数合成路线都涉及到关键中间体（S）-（-）-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑（2），由该中间体合成普拉克索主要有三条路线。方法一：以化合物2为起始原料，以无水THF为溶剂，加入丙酸酐进行反应，制得（S）-（-）-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，然后与NaBH4/BF3乙醚溶液或硼烷的THF溶液反应得到普拉克索碱，最后通入氯化氢气体成盐制得目标化合物1，总收率约为45%。该路线的优点是反应成熟、收率稳定；缺点是使用了有毒气体硼烷，不适合工业化生产。合成路线见图1。
方法二：以化合物2为起始原料，在DMF溶剂中与正丙醛反应生成希弗碱，反应产物不经分离加入三乙酰氧基硼氢化钠进行还原，经一锅法制得普拉克索。该方法的优点是中间产物无需分离、中间步骤少、操作简单；缺点是三乙酰氧基硼氢化钠价格较贵，使得生产成本较高，还原收率低。合成路线见图2。
方法三：以化合物2为起始原料，在DMF溶剂中与正丙醛反应生成希弗碱，然后经硼氢化钠还原得到普拉克索，最后加入氯化氢的乙醚溶液制得目标化合物1，总收率约为42%。该路线的优点是产物无需分离、中间步骤少；缺点是后处理繁琐、收率较低。本文作者在参考相关文献方法的基础上，对文献的工艺路线和反应条件进行了优化：以（S）-（-）-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑（2）为起始原料，改变反应溶剂，用甲醇替代高沸点溶剂DMF，2在甲醇中与正丙醛反应形成亚胺，经NaBH4还原，然后在丙酮中加入浓盐酸得到目标化合物盐酸普拉克索。路线反应温度较高，产生的杂质也较多，本工艺路线降低了反应温度，并控制正丙醛的滴加速度，提高了产物的纯度；在后处理方面，蒸除溶剂后需要进行多次调酸、调碱，以及乙酸乙酯萃取，操作比较繁琐，收率较低，本路线简化了后处理操作，同时提高了收率，总收率为57.3%（以化合物2计），更适合于工业化生产。合成路线见图3。
2合成实验
1 H-NMR谱采用INOVA-300核磁共振仪测定（TMS为内标）；HPLC采用Agilent1200高效液相色谱仪测定；化合物熔点采用YRT-3型熔点测定仪测定（温度未经校正）。所用试剂为分析纯或化学纯。
2.1（S）-（-）-2-氨基-6-丙基胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑（3）的合成
将42.3g（0.25mol）（S）-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑（2）加至500mL甲醇中，搅拌冷却至-15℃左右，控温在-10～-15℃，滴加正丙醛22.07g（0.38mol），加毕，在该温度下搅拌反应约2h。继续控温在-10～-15℃，滴加含7.76g（0.21mol）NaBH4的甲醇溶液，加毕，在自然温度下搅拌反应，TLC（展开剂：二氯甲烷-甲醇，体积比6∶1）监控反应。反应结束后冷却至0℃以下，滴加浓盐酸调节pH值2.0～3.0，濃缩甲醇，所得产物加水溶解，用6.25mol·L-1氢氧化钠溶液调节pH≥12，于0℃下搅拌析晶2h。过滤得白色鳞片状固体，用乙醇-水的混合溶剂精制，得白色粉末状固体（3）33.5g，收率63.5%，纯度为98.35%（HPLC面积归一化法）。
2.2盐酸普拉克索（1）的合成
将33.5g（0.16mol）化合物3加至300mL丙酮中，室温搅拌下滴加浓盐酸调节pH值为1.0，于该温度下继续搅拌反应2h。过滤，滤饼用丙酮洗涤，得白色粉末状固体，用乙醇-水的混合溶剂重结晶得到白色结晶性固体（1）40.7g，收率为90.3%，mp293～300℃，[α]20D=-68.4（文献[4]：mp296～298℃，[α]20D=-67.2），纯度为99.98%（HPLC面积归一化法）。ESI-MSm/z：212.1[M+H]+。1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）δ：9.65～9.47（m，4H），3.07（dd，J=5.1，16.2Hz，1H），2.91～2.65（m，4H），2.57～2.54（m，1H），2.30～2.26（m，1H），1.99～1.94（m，1H），1.76（q，J=7.8Hz，2H），0.95（t，J=7.8Hz，3H）。13C-NMR（75MHz，DMSO-d6）δ：168.7，133.0，110.8，52.1，45.8，24.7，23.3，20.8，18.9，11.0。
3工艺条件的优化
本文作者对手性原料（S）-（-）-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑（2）的合成工艺也进行了研究，即以对乙酰氨基环己醇为起始原料，经Jones试剂氧化、溴素溴化、与硫脲成环得到2-氨基-6-乙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，再经脱保护、拆分得到（S）-（-）-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，但是在工艺方面没有取得突破性进展。重点对中间体3的合成反应进行了研究和考察，分别从正丙醛与化合物2投料量之比（ratio）、反应时间（t）、滴加正丙醛和硼氢化钠的温度（θ）和反应溶剂4个方面进行了考察，并以产物的纯度和收率作为衡量指标确定了最佳工艺条件。
3.1投料量和反应时间的考察。考察了正丙醛与化合物2在不同投料比条件下的反应情况，结果显示，两者物质的量之比为1.3∶1和1.5∶1时，相同反应时间的条件下，所得产物的纯度和收率几乎相同，而继续增大正丙醛的比例虽然收率有所提高，但是杂质增加，使得产物的纯度下降。综合考虑产物的收率和纯度，以正丙醛与2的投料量控制在1.5∶1比较适合。在确定正丙醛与2的物质的量之比为1.5∶1的情况下，延长反应时间并没有增加产物的收率和纯度，因此最佳反应时间为2h。相关实验数据见表1。
3.2反应溶剂和反应温度的考察
采用HPLC法监测反应进程，分别以无水乙醇、氯仿、四氢呋喃、DMF、甲醇作为反应溶剂，考察不同反应溶剂对产物纯度和收率的影响，结果表明最佳反应溶剂是甲醇。
确定最优工艺条件是甲醇作反应溶剂，正丙醛与2的投料比为1.5∶1（物质的量之比），滴加正丙醛和硼氢化钠的温度为-10～-15℃，硼氢化钠滴加完毕后继续反应2h。该工艺路线原料易得、后处理操作简单，具有良好的工业应用前景。
结语
文章以对乙酰氨基环己酮为原料，经一系列系统反应成盐得目标产物盐酸普拉克索。经过优化后的制作工艺，操作简便，工艺稳定，适合于工业生产。
参考文献：
[1]吴浩翔，刘玉玲.帕金森病治疗药物研究进展[J].中国药学杂志，2004，39（6）：409-412.
[2]余丹丽，张雄.普拉克索在帕金森病中的应用[J].实用医学杂志，2009，25（1）：20-21.