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摘要： 早发性卵巢功能不全（POI）近年来的发病趋势呈逐年上升且年轻化状态，患者的卵巢功能减退，其生殖功能及内分泌功能处于较低的水平，是导致不孕、月经不调的重要因素。患者往往承担着身心双重痛苦，严重影响生活质量及幸福指数。益经汤为傅氏治疗“年未老经水断”名方，有不少医家将其应用于治疗卵巢功能减退，发现其确能提高血清雌激素水平，改善卵巢功能。现就其方中各味方药入手，从药学性味及现代药理来剖析其治疗早发性卵巢功能不全的机制，为临床用药提供理论依据。
关键词： 早发性卵巢功能不全;益经汤;药理研究;临床应用
中图分类号：R711.75 文献标志码：B 文章编号：1007-2349（2021）08-0060-04
早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）既往也被称为卵巢早衰（premature ovarian failure，POF），是指女性在40岁前出现卵巢功能减退，以月经异常（月经稀发或闭经）、促性腺激素水平升高（FSH >25U/L）、雌激素水平下降为主要临床表现[1]。POI患者还可伴随一系列围绝经期综合征，包括潮热、出汗等血管舒缩症状，焦虑、抑郁、记忆力减退等精神神经症状[2]，以及外阴瘙痒、阴道干涩等泌尿生殖系统问题。同时，雌激素水平的低下还可使骨质疏松、心血管系统疾病等发生率增加[3]。本病的发病率约为1%～3.8%[4]，现逐渐升高并趋向年轻化，其严重影响女性生殖健康和生活质量，加上二孩政策的开放使得人们对生育能力的渴求愈加强烈，与其治疗难度大形成了矛盾，POI因此成为医学研究的焦点及难点之一。
1 益经汤来源
益经汤出自《傅青主女科》，乃治疗“年未老经水断”的名方，傅氏认为“经原非血也，乃天一之水，出自肾中”，女子年未至七七而经水先断者，盖因心肝脾气之郁者，方用益经汤。心肝脾肾四脏同治，散心肝脾之郁，而大补其肾水，则精溢而经水自通亦。
2 益经汤组方原理
方中熟地、山药、白术脾肾双补，先后天相互滋生;当归、白芍养血活血、养肝柔肝;沙参养阴生津，人参大补元气，杜仲温补肝肾，阴阳双补;枣仁养心安神;丹皮清热凉血;柴胡疏肝解郁，升举阳气。全方以补通之，以散开之。肾精得补，心肝脾之郁得散，经水乃正常来潮。
3 方中各药治疗早发性卵巢功能不全的药理研究
3.1 熟地黄 熟地黄，甘，微温，归肝肾经。善于补肾益髓，又为滋阴要药，凡真阴不足、精髓亏虚者皆可用此药。现代药理研究发现熟地黄能有效增加实验鼠脑组织的SOD、NOS活性成分，对MDA、LPO等转阳性细胞的表达起到抑制作用，证实熟地黄可有效促进机体抗氧化，延缓细胞衰老以及加速增殖血红细胞以及血红蛋白，有效恢复机体造血功能[5]。熟地黄水提液在抗细胞衰老中可改变E2、ER及PR含量，达到控制机体衰老性生理病变，起到抗衰老效果[6]。有研究表明熟地黄具有促使幼鼠子宫增重和促MCF-7细胞增殖的植物雌激素样作用[7]。
3.2 杜仲 杜仲，甘，温，归肝肾经。《本草经集注》言杜仲“补中，益精气，坚筋骨，强志”。杜仲含有松脂醇二葡萄糖苷、绿原酸甲酯和原儿茶酸等主要活性成分，具有改善脑血管痉挛、降压、提高免疫力、改善胰岛素抵抗、抗骨质疏松和抗炎等药理作用[8]。杜仲乙醇提取物氯仿萃取部分和正丁醇萃取部分具有较好的植物雌激素活性[9]。
3.3 山药 山药，甘，平，归脾，肺，肾经，有益气养阴，补益脾肺，补肾固精之功效。《本草新编》曰“山药，治诸虚百损，益气力，开心窍，止泻生精”。现代研究表明山药主要化学成分包括多糖、氨基酸、脂肪酸、山药素类化合物、尿囊素、微量元素、淀粉等，具有降血糖、降血脂、抗氧化、调节脾胃、抗肿瘤、免疫调节等药理作用[10]。山药水提物可以显著增加小鼠子宫指数及促MCF-7细胞增殖，具有雌激素样作用;从山药中提取出的尿囊素可显著性提高未成熟雌性小鼠的子宫指数、血清E2与FSH水平且能够促进MCF-7细胞的增殖[11]。
3.4 人参 人参，甘，苦，微温，归脾、肺经，功效大补元气，补脾益肺，生津止渴。人参含有的化学成分主要为人参皂苷、人参多糖、挥发油（萜类、醇类、脂肪酸类等）和氨基酸等，具有抗疲劳、抗衰老、抗氧化和提高免疫力等药理作用[12]。刘小虎等[13]发现人参皂苷Rg1是人参重要的药理活性成分，能够有效地促进雌激素和黄體生成素的分泌，提高超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的表达从而减轻卵巢氧化损伤，调节卵巢的生理状况，起到延缓卵巢衰老的作用。唐忠艳[14]发现人参皂苷Rg1可能是通过上调E2水平、下调FSH水平减少卵巢颗粒细胞的凋亡，进而对化疗所致卵巢早衰起到一定的治疗作用，延缓其衰老。
3.5 白术 白术，苦，甘，温，归脾胃经，功专补气健脾，燥湿利水。白术中的主要药效成分为挥发性成分、多糖类、内酯类、黄酮类、苷类等，针对白术化学成分的研究多集中在内酯类、挥发性成分及多糖类，具有抗肿瘤、修复胃黏膜、抗炎镇痛、保肝、改善记忆力、调节脂代谢、降血糖、抗血小板、抑菌、免疫调节、调节水液代谢等多种药理作用[15]。白术多糖类成分具有抗氧化的作用，主要通过清除自由基，上调抗氧化酶活性与减少脂质代谢产物，保护细胞重要的细胞器，调控细胞信号转导通路，抑制细胞凋亡等方面发挥作用[16]。
3.6 当归 当归，甘，辛，温，归肝、心、脾经，善于补血活血，止痛。当归主要化学成分有挥发油、有机酸、多糖类、黄酮类等，具有保肝、促进造血、抗菌、调节机体免疫功能、抗氧化、抗抑郁、抗肿瘤等药理作用[17]。李莉等[18]发现当归多糖AP激活AKT/FOXO3通路，抑制小鼠氧化应激，改善免疫性卵巢早衰小鼠内分泌功能，可在一定程度上抑制免疫卵巢早衰。多糖类作为当归的重要的化学成分之一，其发挥造血功能的作用机制为能够促进造血细胞的分化和增殖，对造血微环境形成刺激促进其释放造血生长因子，最终促进造血细胞生成[19]。 3.7 白芍 白芍，苦，酸，微寒，归肝、脾经，效于养血调经，柔肝止痛，平抑肝阳。白芍主要含单萜苷类、三萜类、黄酮类、鞣质类等化学成分，具有抗炎、保肝、镇痛、养血等药理作用[20]。实验发现白芍能促使幼鼠子宫增重、显著促进 MCF-7细胞增殖[21]。
3.8 丹皮 丹皮，苦，辛，微寒，归心肝肾经，功效清热凉血，活血散瘀。丹皮的主要成分是丹皮酚，具有抗肿瘤、抗菌消炎、抗氧化、调节免疫等作用[22]。丹皮酚使p53的表达明显下降，acety l H3K14和H4K16蛋白的表达量也有所下降，通过调节乙酰化酶SIRT1蛋白和其底物的表达来保护内表皮细胞对抗氧化应激造成的早衰[23]。
3.9 北沙参 北沙参，甘，平微苦，微寒，归肺经，效于养阴清肺，益胃生津。北沙参主要包括香豆素类、木脂素类、聚炔类，其次还有单萜糖苷、酚酸类、挥发油以及多糖等成分，具有调节机体免疫功能、抗肿瘤、抗炎、抗氧化等多方面活性[24]。北沙参可提高T淋巴细胞和T淋巴细胞亚群数量，提高Th/Ts比值，增强细胞免疫[25]。
3.10 柴胡 柴胡，苦，辛，微寒，归心包络、肝、三焦、胆经，功专和解退热、疏肝解郁、升举阳气。柴胡主要包括皂苷类、多糖类、挥发油、甾醇类、黄酮类等成分，具有抗抑郁、抗炎、抗肿瘤、镇痛、保肝等药理作用[26]。李勇等[27]发现柴胡皂苷d可提高小鼠体内血清雌二醇水平、子宫指数以及肾上腺指数，具有类雌激素样作用。
3.11 酸枣仁 酸枣仁，甘，平，归心、肝经，功效养心安神。酸枣仁中主要包括黄酮、皂苷及三萜类、生物碱、脂肪酸以及有机酸等化学物质，具有镇静催眠、抗焦虑、抗抑郁、抗脂质过氧化等作用[28]。胡怡秀等[29]发现酸枣仁提取物能提高小鼠的迟发型变态反应、抗体生成细胞数及NK细胞活性，增强免疫功能。
4 益经汤治疗早发性卵巢功能不全的机制及临床应用
4.1 机制研究 益经汤方中各味药均对内分泌有一定的药理作用，在临床上广泛应用女性调经及相关症状治疗，对于其治疗早发性卵巢功能不全的机理也有一定的研究。万云慧[30]发现加减益经汤可升高小鼠INHB、ACTA、AMH和FS水平，可能通过改善大鼠INHB-ACTA-FS系统功能来改善其卵巢功能。陶莉莉等[31]发现卵巢卵泡细胞的过快凋亡导致卵巢功能减退，加减益经汤能够增加卵巢组织Bcl-2蛋白的表达，减少Bax蛋白的表达，从而抑制卵泡细胞的凋亡，改善卵巢功能。牟南樵[32]的实验表明加减益经汤可以降低大鼠海马Tau蛋白磷酸化位点的磷酸化水平以及GSK-3β活性表达，增加ERα的水平，其作用机制可能是通过降低GSK-3β活性表达从而降低Tau蛋白相关位点的磷酸化水平，发挥了类雌激素作用。张广梅[33]发现益经汤可使去势雌性大鼠子宫内膜上皮增生，使间质致密、血管丰富，升高血清E2水平，降低FSH水平[33]。任世存等[34]发现益经汤可通过促进各级卵泡发育，促使优势卵泡成熟化，从而增加雌激素的分泌而实现改善卵巢早衰状态。
4.2 临床应用 罗超[35]观察60例肝肾阴虚早发性卵巢功能减退患者，予以益经汤治疗3个月经周期后，发现治疗组血清FSH、LH降低，血清E2、AMH及窦卵泡数增加，患者临床症状明显改善，表明益经汤能有效调节激素水平，促进排卵，且无明显不良反应。洪艳丽[36]发现益经汤联合高孕激素状态下促排卵方案，能增加获卵数、成熟卵和优胚数，进而改善高龄患者IVF促排卵结局。可能與其促卵巢抗氧化基因表达，上调CYP17、CYP19表达，增加雌激素分泌，改善卵母细胞质量有关。李丽美等[37]发现加减益经汤可明显改善肾虚肝郁证卵巢储备功能减退患者的临床症状，可提高妊娠率。
5 小结
益经汤全方合理配伍，调理肾、心、肝、脾四脏，从而发挥补肾精，散心肝脾之郁的疗效。其本身不是激素，但现代药理研究表明全方及方中各药，均对性激素水平及卵巢功能有明显改善作用。各个医家在治疗卵巢功能减退相关症候时依据患者的中医证候辨证施治加减药味，临床疗效满意，值得推广应用。
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（收稿日期：2021-03-29）
关键词： 早发性卵巢功能不全;益经汤;药理研究;临床应用
中图分类号：R711.75 文献标志码：B 文章编号：1007-2349（2021）08-0060-04
早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）既往也被称为卵巢早衰（premature ovarian failure，POF），是指女性在40岁前出现卵巢功能减退，以月经异常（月经稀发或闭经）、促性腺激素水平升高（FSH >25U/L）、雌激素水平下降为主要临床表现[1]。POI患者还可伴随一系列围绝经期综合征，包括潮热、出汗等血管舒缩症状，焦虑、抑郁、记忆力减退等精神神经症状[2]，以及外阴瘙痒、阴道干涩等泌尿生殖系统问题。同时，雌激素水平的低下还可使骨质疏松、心血管系统疾病等发生率增加[3]。本病的发病率约为1%～3.8%[4]，现逐渐升高并趋向年轻化，其严重影响女性生殖健康和生活质量，加上二孩政策的开放使得人们对生育能力的渴求愈加强烈，与其治疗难度大形成了矛盾，POI因此成为医学研究的焦点及难点之一。
1 益经汤来源
益经汤出自《傅青主女科》，乃治疗“年未老经水断”的名方，傅氏认为“经原非血也，乃天一之水，出自肾中”，女子年未至七七而经水先断者，盖因心肝脾气之郁者，方用益经汤。心肝脾肾四脏同治，散心肝脾之郁，而大补其肾水，则精溢而经水自通亦。
2 益经汤组方原理
方中熟地、山药、白术脾肾双补，先后天相互滋生;当归、白芍养血活血、养肝柔肝;沙参养阴生津，人参大补元气，杜仲温补肝肾，阴阳双补;枣仁养心安神;丹皮清热凉血;柴胡疏肝解郁，升举阳气。全方以补通之，以散开之。肾精得补，心肝脾之郁得散，经水乃正常来潮。
3 方中各药治疗早发性卵巢功能不全的药理研究
3.1 熟地黄 熟地黄，甘，微温，归肝肾经。善于补肾益髓，又为滋阴要药，凡真阴不足、精髓亏虚者皆可用此药。现代药理研究发现熟地黄能有效增加实验鼠脑组织的SOD、NOS活性成分，对MDA、LPO等转阳性细胞的表达起到抑制作用，证实熟地黄可有效促进机体抗氧化，延缓细胞衰老以及加速增殖血红细胞以及血红蛋白，有效恢复机体造血功能[5]。熟地黄水提液在抗细胞衰老中可改变E2、ER及PR含量，达到控制机体衰老性生理病变，起到抗衰老效果[6]。有研究表明熟地黄具有促使幼鼠子宫增重和促MCF-7细胞增殖的植物雌激素样作用[7]。
3.2 杜仲 杜仲，甘，温，归肝肾经。《本草经集注》言杜仲“补中，益精气，坚筋骨，强志”。杜仲含有松脂醇二葡萄糖苷、绿原酸甲酯和原儿茶酸等主要活性成分，具有改善脑血管痉挛、降压、提高免疫力、改善胰岛素抵抗、抗骨质疏松和抗炎等药理作用[8]。杜仲乙醇提取物氯仿萃取部分和正丁醇萃取部分具有较好的植物雌激素活性[9]。
3.3 山药 山药，甘，平，归脾，肺，肾经，有益气养阴，补益脾肺，补肾固精之功效。《本草新编》曰“山药，治诸虚百损，益气力，开心窍，止泻生精”。现代研究表明山药主要化学成分包括多糖、氨基酸、脂肪酸、山药素类化合物、尿囊素、微量元素、淀粉等，具有降血糖、降血脂、抗氧化、调节脾胃、抗肿瘤、免疫调节等药理作用[10]。山药水提物可以显著增加小鼠子宫指数及促MCF-7细胞增殖，具有雌激素样作用;从山药中提取出的尿囊素可显著性提高未成熟雌性小鼠的子宫指数、血清E2与FSH水平且能够促进MCF-7细胞的增殖[11]。
3.4 人参 人参，甘，苦，微温，归脾、肺经，功效大补元气，补脾益肺，生津止渴。人参含有的化学成分主要为人参皂苷、人参多糖、挥发油（萜类、醇类、脂肪酸类等）和氨基酸等，具有抗疲劳、抗衰老、抗氧化和提高免疫力等药理作用[12]。刘小虎等[13]发现人参皂苷Rg1是人参重要的药理活性成分，能够有效地促进雌激素和黄體生成素的分泌，提高超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的表达从而减轻卵巢氧化损伤，调节卵巢的生理状况，起到延缓卵巢衰老的作用。唐忠艳[14]发现人参皂苷Rg1可能是通过上调E2水平、下调FSH水平减少卵巢颗粒细胞的凋亡，进而对化疗所致卵巢早衰起到一定的治疗作用，延缓其衰老。
3.5 白术 白术，苦，甘，温，归脾胃经，功专补气健脾，燥湿利水。白术中的主要药效成分为挥发性成分、多糖类、内酯类、黄酮类、苷类等，针对白术化学成分的研究多集中在内酯类、挥发性成分及多糖类，具有抗肿瘤、修复胃黏膜、抗炎镇痛、保肝、改善记忆力、调节脂代谢、降血糖、抗血小板、抑菌、免疫调节、调节水液代谢等多种药理作用[15]。白术多糖类成分具有抗氧化的作用，主要通过清除自由基，上调抗氧化酶活性与减少脂质代谢产物，保护细胞重要的细胞器，调控细胞信号转导通路，抑制细胞凋亡等方面发挥作用[16]。
3.6 当归 当归，甘，辛，温，归肝、心、脾经，善于补血活血，止痛。当归主要化学成分有挥发油、有机酸、多糖类、黄酮类等，具有保肝、促进造血、抗菌、调节机体免疫功能、抗氧化、抗抑郁、抗肿瘤等药理作用[17]。李莉等[18]发现当归多糖AP激活AKT/FOXO3通路，抑制小鼠氧化应激，改善免疫性卵巢早衰小鼠内分泌功能，可在一定程度上抑制免疫卵巢早衰。多糖类作为当归的重要的化学成分之一，其发挥造血功能的作用机制为能够促进造血细胞的分化和增殖，对造血微环境形成刺激促进其释放造血生长因子，最终促进造血细胞生成[19]。 3.7 白芍 白芍，苦，酸，微寒，归肝、脾经，效于养血调经，柔肝止痛，平抑肝阳。白芍主要含单萜苷类、三萜类、黄酮类、鞣质类等化学成分，具有抗炎、保肝、镇痛、养血等药理作用[20]。实验发现白芍能促使幼鼠子宫增重、显著促进 MCF-7细胞增殖[21]。
3.8 丹皮 丹皮，苦，辛，微寒，归心肝肾经，功效清热凉血，活血散瘀。丹皮的主要成分是丹皮酚，具有抗肿瘤、抗菌消炎、抗氧化、调节免疫等作用[22]。丹皮酚使p53的表达明显下降，acety l H3K14和H4K16蛋白的表达量也有所下降，通过调节乙酰化酶SIRT1蛋白和其底物的表达来保护内表皮细胞对抗氧化应激造成的早衰[23]。
3.9 北沙参 北沙参，甘，平微苦，微寒，归肺经，效于养阴清肺，益胃生津。北沙参主要包括香豆素类、木脂素类、聚炔类，其次还有单萜糖苷、酚酸类、挥发油以及多糖等成分，具有调节机体免疫功能、抗肿瘤、抗炎、抗氧化等多方面活性[24]。北沙参可提高T淋巴细胞和T淋巴细胞亚群数量，提高Th/Ts比值，增强细胞免疫[25]。
3.10 柴胡 柴胡，苦，辛，微寒，归心包络、肝、三焦、胆经，功专和解退热、疏肝解郁、升举阳气。柴胡主要包括皂苷类、多糖类、挥发油、甾醇类、黄酮类等成分，具有抗抑郁、抗炎、抗肿瘤、镇痛、保肝等药理作用[26]。李勇等[27]发现柴胡皂苷d可提高小鼠体内血清雌二醇水平、子宫指数以及肾上腺指数，具有类雌激素样作用。
3.11 酸枣仁 酸枣仁，甘，平，归心、肝经，功效养心安神。酸枣仁中主要包括黄酮、皂苷及三萜类、生物碱、脂肪酸以及有机酸等化学物质，具有镇静催眠、抗焦虑、抗抑郁、抗脂质过氧化等作用[28]。胡怡秀等[29]发现酸枣仁提取物能提高小鼠的迟发型变态反应、抗体生成细胞数及NK细胞活性，增强免疫功能。
4 益经汤治疗早发性卵巢功能不全的机制及临床应用
4.1 机制研究 益经汤方中各味药均对内分泌有一定的药理作用，在临床上广泛应用女性调经及相关症状治疗，对于其治疗早发性卵巢功能不全的机理也有一定的研究。万云慧[30]发现加减益经汤可升高小鼠INHB、ACTA、AMH和FS水平，可能通过改善大鼠INHB-ACTA-FS系统功能来改善其卵巢功能。陶莉莉等[31]发现卵巢卵泡细胞的过快凋亡导致卵巢功能减退，加减益经汤能够增加卵巢组织Bcl-2蛋白的表达，减少Bax蛋白的表达，从而抑制卵泡细胞的凋亡，改善卵巢功能。牟南樵[32]的实验表明加减益经汤可以降低大鼠海马Tau蛋白磷酸化位点的磷酸化水平以及GSK-3β活性表达，增加ERα的水平，其作用机制可能是通过降低GSK-3β活性表达从而降低Tau蛋白相关位点的磷酸化水平，发挥了类雌激素作用。张广梅[33]发现益经汤可使去势雌性大鼠子宫内膜上皮增生，使间质致密、血管丰富，升高血清E2水平，降低FSH水平[33]。任世存等[34]发现益经汤可通过促进各级卵泡发育，促使优势卵泡成熟化，从而增加雌激素的分泌而实现改善卵巢早衰状态。
4.2 临床应用 罗超[35]观察60例肝肾阴虚早发性卵巢功能减退患者，予以益经汤治疗3个月经周期后，发现治疗组血清FSH、LH降低，血清E2、AMH及窦卵泡数增加，患者临床症状明显改善，表明益经汤能有效调节激素水平，促进排卵，且无明显不良反应。洪艳丽[36]发现益经汤联合高孕激素状态下促排卵方案，能增加获卵数、成熟卵和优胚数，进而改善高龄患者IVF促排卵结局。可能與其促卵巢抗氧化基因表达，上调CYP17、CYP19表达，增加雌激素分泌，改善卵母细胞质量有关。李丽美等[37]发现加减益经汤可明显改善肾虚肝郁证卵巢储备功能减退患者的临床症状，可提高妊娠率。
5 小结
益经汤全方合理配伍，调理肾、心、肝、脾四脏，从而发挥补肾精，散心肝脾之郁的疗效。其本身不是激素，但现代药理研究表明全方及方中各药，均对性激素水平及卵巢功能有明显改善作用。各个医家在治疗卵巢功能减退相关症候时依据患者的中医证候辨证施治加减药味，临床疗效满意，值得推广应用。
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（收稿日期：2021-03-29）