目的：探讨三七皂苷Rg₁对血管性痴呆（VD）大鼠神经损伤及认知功能的影响及其机制。方法：将50只雄性SD大鼠随机分为：假手术组、模型组、尼莫地平（15 mg/kg）阳性对照组及三七皂苷Rg₁低（25 mg/kg）、高（100 mg/kg）剂量组，每组10只。除假手术组外，其余各组均采用双侧颈总动脉缺血-再灌注法建立血管性痴呆大鼠模型，造模结束后第2天灌胃给药，1次/d，共8 w。采用Morris水迷宫实验检测大鼠的学习记忆能力；取大鼠海马组织，化学比色法检测海马组织超氧化物歧化酶（SOD）活性及丙二醛（MDA）含量；ELISA法检测海马组织白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）含量；Tunel染色检测大鼠海马组织神经元凋亡情况；Western blot分析大鼠海马组织中cleaved-Caspase-3、磷酸化丝裂原激活蛋白激酶5（p-MEK5）、MEK5、磷酸化细胞外信号调节激酶5（p-ERK5）和ERK5等蛋白表达水平。结果：与假手术组比较，模型组大鼠认知能力显著降低，海马组织神经元凋亡率显著升高，海马组织SOD活性及p-MEK5/MEK5、p-ERK5/ERK5水平显著降低，海马组织MDA、IL-1β、TNF-α水平及cleaved-Caspase-3蛋白表达显著升高（P<0.05）。与模型组比较，高剂量三七皂苷Rg₁能显著改善VD大鼠认知功能，降低海马神经元凋亡率，提高海马组织SOD活性及p-MEK5/MEK5、p-ERK5/ERK5水平，降低海马组织中MDA、IL-1β、TNF-α水平及cleaved-Caspase-3蛋白表达（P<0.05）。结论：三七皂苷Rg₁能抑制海马神经元凋亡，改善海马组织炎症和氧化损伤，从而提高VD大鼠认知功能，其机制可能与MEK5/ERK5信号通路激活有关。