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摘 要 目的：评估盐酸米托蒽醌参入的联合化疗方案在中晚期恶性肿瘤介入治疗中的疗效及不良反应。方法：151例中晚期恶性肿瘤患者，其中肝癌及肝转移癌136例，肺癌及肺转移癌10例，其他肿瘤5例。所有病例采用seldinger技术，将导管选择性插入靶血管行DSA，根据具体病情，灌注化疗或加栓塞治疗。结果：肝恶性肿瘤CR 9例，PR 76例，CR+PR有效率为62.5%；肺恶性肿瘤PR 5例，有效率为50%。少数患者有消化道反应和骨髓抑制，以中轻度为主。结论：盐酸米托蒽醌参入的联合化疗方案是治疗中晚期肝癌、肝转移癌、肺癌及肺转移癌的有效方案。
关键词 恶性肿瘤 中晚期 盐酸米托蒽醌
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.07.166
盐酸米托蒽醌(Mitoxantron,MTZ)即米西宁，属于蒽醌类的化疗药物，化学结构与阿霉素相似，同属细胞周期非特异性的广谱抗癌药，抗肿瘤活性与阿霉素相当，而心脏毒性则较阿霉素轻。1999年8月～2005年10月，采用MTZ，分别与其他抗癌药物组成联合化疗方案，通过动脉内灌注或栓塞治疗中晚期恶性肿瘤151例。现将总结报告如下。
资料与方法
一般资料：151例恶性肿瘤患者中，男118例，女33例，年龄23～71岁，平均46.1岁。其中原发及转移性肝癌136例，肺癌及肺转移癌10例，胰腺癌1例，食管癌1例，软骨肉瘤1例，直肠癌1例，盆腔转移癌1例。全部病例均经影像学、实验室及相关临床检查明确诊断。治疗前后均检查血常规、肝肾功能、凝血时间、心电图、B超、CT及MRI等以评价其疗效及不良反应。
治疗方案：①肝原发及转移癌：采用seldinger技术，将导管选择性插入腹腔动脉、肝动脉或肠系膜上动脉造影，根据患者child分级、病灶大小、有无门静脉癌栓及肝动静脉瘘等决定具体治疗方案。常用化疗方案为MTZ 10～16mg，5-Fu 750～1250mg，DDP 60～80mg，MMC 8～12mg。若有栓塞治疗适应证，则用适量40%碘化油或超液态碘油与MMC或DDP混合制成乳化剂栓塞，最后用明胶海绵条行中央性动脉栓塞。②肺癌及肺转移癌：在肺癌介入治疗中，通常使用5Fcobra导管选择性插入患侧支气管动脉内造影，了解肿瘤供血动脉有无与脊髓动脉相通后，经导管注入化疗药物，常用化疗方案为：MTZ 12～16mg，CTX 600～1000mg，DDP 60mg，VDS 3～4mg；对其中2例肺转移癌患者，实施双介入疗法，即肺动脉与支气管动脉同时进行灌注化疗，剂量为肺动脉和支气管动脉各半。③胰腺癌：根据癌肿位于胰腺的部位，再通过血管造影决定导管灌注化疗的位置，化疗方案为MTZ 12mg，5～Fu 1250mg，MMC 12mg，分别在腹腔动脉和肠系膜上动脉注药。④食管癌：因病变段较长，仅行胸主动脉化疗，方案为MTZ 14mg，DDP 60mg，MMC 12mg。⑤直肠癌：化疗方案为，MTZ 14mg，5-Fu 1000mg，DDP 60mg，剂量为肠系膜下动脉1/4，右髂内动脉1/4,左直肠下动脉1/2。⑥软骨肉瘤：化疗方案为MTZ 8mg，DDP 40mg。⑦盆腔转移癌：化疗方案为，MTZ 14mg，5-Fu 1000mg，DDP 60mg。
疗效与毒性评价：疗效评价按WHO标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)、恶化(PD)，以CR+PR为有效。毒性反应评价按WHO统一标准进行。
结 果
临床疗效：2005年10月为止，151例病例均追踪6～18个月，介入治疗1～5次，每次间隔治疗时间1～2个月。全部病例中对肝原发及转移性癌有效率为62.5%(85/136)，对肺癌及肺转移癌的有效率为50%(5/10)。其他病例因例数太少，不便统计。在有MTZ参入的联合化疗方案治疗后，大部分患者症状、体征均有缓解，身体状况及生活质量有改善。因随访时间不长，中远期疗效尚待进一步评价。结果见表1。
不良反应：本组临床观察151例，多数为中晚期及复治病例。MTZ的不良反应主要表现在造血系统和消化系统。骨髓抑制是限制剂量提高的主要因素，部分患者白细胞下降明显；消化道反应相对较轻，除2例反复恶心呕吐需要处理外，其他患者均在2～8天后自行缓解。本组病例无1例引起心律失常或紊乱，其中有7例治疗前有不同程度的房室传导阻滞，治疗后心电图无明显变化。其心脏毒性、黏膜炎、口腔炎、脱发等不良反应，与文献报道基本相似［1～3］。结果见表2。
讨 论
米西宁(MTZ)由郑家骏及陈光渊教授于1977年首先研制成功，主要是针对阿霉素疗效高而不良反应大的问题，以减轻心脏毒性为目的开发研制的蒽环类抗癌新药［4］。它是一种细胞周期非特异性广谱抗癌药物，能与各期细胞DNA结合而发挥抗肿瘤作用，亦对RNA聚合酶有抑制作用，即抑制核酸形成而致癌细胞凋亡，与其他常用抗癌药物无交叉耐药。笔得认为MTZ在介入治疗肿瘤方面有以下几个特点。
MTZ与介入方法相结合能显著提高疗效：经导管动脉内灌注MTZ，能显著提高肿瘤局部的药物浓度，延长抗癌药物与肿瘤细胞的接触时间，从而更多地杀伤癌细胞。肝癌及肝转移癌的全身化疗文献报道有效率一般不超过20%［5］，本组资料显示肝原发及转移癌经肝动脉灌注化疗或栓塞治疗后有效率为62.5%，明显高于全身静脉化疗。肺癌中对小细胞肺癌常规化疗有效率为70%～80%，非小细胞肺癌的化疗缓解率要低很多［6］。肺癌及肺转移癌通过支气管动脉或肺动脉灌注化疗治疗后有效率为50%。对于肺部肿瘤的疗效，考虑到本组资料均为晚期病例，疗效应不低于全身化疗的效果。
MTZ与介入方法相结合能减轻不良反应：经导管动脉内的局部灌注治疗，肿瘤病灶周围药物浓度高，而全身药物浓度低，不良反应小，安全性高。MTZ在全身化疗时主要不良反应为骨髓抑制，白细胞减少，亦可有消化道反应，少数患者可有早搏及心电图异常，偶见皮炎、口腔炎［7］，而在治疗中使用时，上述不良反应的发生则明显减轻。虽然联合化疗方案难以单独评价MTZ的不良反应，但本组有MTZ参与的联合化疗方案较常规经典化疗方案轻。
MTZ与介入方法相结合能扩大MTZ的应用范围：综上所述，MTZ在介入治疗恶性肿瘤之中的应用，取得了明显的疗效，不良反应相对较小，安全性较高，广泛适用于肝癌及肝转移癌，肺癌及肺转移癌等恶性肿瘤，因其独特的药理机制，为提高介入治疗的疗效提供了新的选择［8］。虽然MTZ在介入治疗恶性肿瘤中的中长期疗效尚待进一步追踪观察，但其中、近期的观察研究表明MTZ是一种较理想、值得在介入治疗领域内推广的抗肿瘤药物。
参考文献
1 汤钊遒.现代肿瘤学［M］.上海:上海医科大学出版社,1993:139.
2 Zhang Z,Wei Z,Wang L,et al.Study on the mitoxantrone carboxymethyl starch microspheres for hepatic artery chemoembolization［J］.Yao Xue Bao,1998,33(10):772-777.
3 朱国庆,何延瑜,马鑫,等.盐酸米托蒽醌膀胱灌注预尿路上皮移行细胞癌复发［J］.临床泌尿外科杂志,2004,19(7):421.
4 Nathanson L.Mitoxantrone［J］.Cancer Treat Treat Rev,1984,11(4):289.
5 叶维法,杨秉辉,万得森.肝胆肿瘤学［M］.北京:人民卫生出版社,2000:274.
6 许昌文,吴善.肺癌［M］.北京:人民卫生出版社,2000:176.
7 徐萌.恶性肿瘤化疗及其对策［M］.北京:人民卫生出版社,2000:56.
8 Link KH,Sunelaitis E,Kornmann M,et al.Regional chemotherapy of nonresectable colorectal liver metastases with mitoxantrone,5-fluorouracil,folinic acid,and mitomycin C may prolong survival［J］.Cancer,2001,92(11):2746-2753.
关键词 恶性肿瘤 中晚期 盐酸米托蒽醌
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.07.166
盐酸米托蒽醌(Mitoxantron,MTZ)即米西宁，属于蒽醌类的化疗药物，化学结构与阿霉素相似，同属细胞周期非特异性的广谱抗癌药，抗肿瘤活性与阿霉素相当，而心脏毒性则较阿霉素轻。1999年8月～2005年10月，采用MTZ，分别与其他抗癌药物组成联合化疗方案，通过动脉内灌注或栓塞治疗中晚期恶性肿瘤151例。现将总结报告如下。
资料与方法
一般资料：151例恶性肿瘤患者中，男118例，女33例，年龄23～71岁，平均46.1岁。其中原发及转移性肝癌136例，肺癌及肺转移癌10例，胰腺癌1例，食管癌1例，软骨肉瘤1例，直肠癌1例，盆腔转移癌1例。全部病例均经影像学、实验室及相关临床检查明确诊断。治疗前后均检查血常规、肝肾功能、凝血时间、心电图、B超、CT及MRI等以评价其疗效及不良反应。
治疗方案：①肝原发及转移癌：采用seldinger技术，将导管选择性插入腹腔动脉、肝动脉或肠系膜上动脉造影，根据患者child分级、病灶大小、有无门静脉癌栓及肝动静脉瘘等决定具体治疗方案。常用化疗方案为MTZ 10～16mg，5-Fu 750～1250mg，DDP 60～80mg，MMC 8～12mg。若有栓塞治疗适应证，则用适量40%碘化油或超液态碘油与MMC或DDP混合制成乳化剂栓塞，最后用明胶海绵条行中央性动脉栓塞。②肺癌及肺转移癌：在肺癌介入治疗中，通常使用5Fcobra导管选择性插入患侧支气管动脉内造影，了解肿瘤供血动脉有无与脊髓动脉相通后，经导管注入化疗药物，常用化疗方案为：MTZ 12～16mg，CTX 600～1000mg，DDP 60mg，VDS 3～4mg；对其中2例肺转移癌患者，实施双介入疗法，即肺动脉与支气管动脉同时进行灌注化疗，剂量为肺动脉和支气管动脉各半。③胰腺癌：根据癌肿位于胰腺的部位，再通过血管造影决定导管灌注化疗的位置，化疗方案为MTZ 12mg，5～Fu 1250mg，MMC 12mg，分别在腹腔动脉和肠系膜上动脉注药。④食管癌：因病变段较长，仅行胸主动脉化疗，方案为MTZ 14mg，DDP 60mg，MMC 12mg。⑤直肠癌：化疗方案为，MTZ 14mg，5-Fu 1000mg，DDP 60mg，剂量为肠系膜下动脉1/4，右髂内动脉1/4,左直肠下动脉1/2。⑥软骨肉瘤：化疗方案为MTZ 8mg，DDP 40mg。⑦盆腔转移癌：化疗方案为，MTZ 14mg，5-Fu 1000mg，DDP 60mg。
疗效与毒性评价：疗效评价按WHO标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)、恶化(PD)，以CR+PR为有效。毒性反应评价按WHO统一标准进行。
结 果
临床疗效：2005年10月为止，151例病例均追踪6～18个月，介入治疗1～5次，每次间隔治疗时间1～2个月。全部病例中对肝原发及转移性癌有效率为62.5%(85/136)，对肺癌及肺转移癌的有效率为50%(5/10)。其他病例因例数太少，不便统计。在有MTZ参入的联合化疗方案治疗后，大部分患者症状、体征均有缓解，身体状况及生活质量有改善。因随访时间不长，中远期疗效尚待进一步评价。结果见表1。
不良反应：本组临床观察151例，多数为中晚期及复治病例。MTZ的不良反应主要表现在造血系统和消化系统。骨髓抑制是限制剂量提高的主要因素，部分患者白细胞下降明显；消化道反应相对较轻，除2例反复恶心呕吐需要处理外，其他患者均在2～8天后自行缓解。本组病例无1例引起心律失常或紊乱，其中有7例治疗前有不同程度的房室传导阻滞，治疗后心电图无明显变化。其心脏毒性、黏膜炎、口腔炎、脱发等不良反应，与文献报道基本相似［1～3］。结果见表2。
讨 论
米西宁(MTZ)由郑家骏及陈光渊教授于1977年首先研制成功，主要是针对阿霉素疗效高而不良反应大的问题，以减轻心脏毒性为目的开发研制的蒽环类抗癌新药［4］。它是一种细胞周期非特异性广谱抗癌药物，能与各期细胞DNA结合而发挥抗肿瘤作用，亦对RNA聚合酶有抑制作用，即抑制核酸形成而致癌细胞凋亡，与其他常用抗癌药物无交叉耐药。笔得认为MTZ在介入治疗肿瘤方面有以下几个特点。
MTZ与介入方法相结合能显著提高疗效：经导管动脉内灌注MTZ，能显著提高肿瘤局部的药物浓度，延长抗癌药物与肿瘤细胞的接触时间，从而更多地杀伤癌细胞。肝癌及肝转移癌的全身化疗文献报道有效率一般不超过20%［5］，本组资料显示肝原发及转移癌经肝动脉灌注化疗或栓塞治疗后有效率为62.5%，明显高于全身静脉化疗。肺癌中对小细胞肺癌常规化疗有效率为70%～80%，非小细胞肺癌的化疗缓解率要低很多［6］。肺癌及肺转移癌通过支气管动脉或肺动脉灌注化疗治疗后有效率为50%。对于肺部肿瘤的疗效，考虑到本组资料均为晚期病例，疗效应不低于全身化疗的效果。
MTZ与介入方法相结合能减轻不良反应：经导管动脉内的局部灌注治疗，肿瘤病灶周围药物浓度高，而全身药物浓度低，不良反应小，安全性高。MTZ在全身化疗时主要不良反应为骨髓抑制，白细胞减少，亦可有消化道反应，少数患者可有早搏及心电图异常，偶见皮炎、口腔炎［7］，而在治疗中使用时，上述不良反应的发生则明显减轻。虽然联合化疗方案难以单独评价MTZ的不良反应，但本组有MTZ参与的联合化疗方案较常规经典化疗方案轻。
MTZ与介入方法相结合能扩大MTZ的应用范围：综上所述，MTZ在介入治疗恶性肿瘤之中的应用，取得了明显的疗效，不良反应相对较小，安全性较高，广泛适用于肝癌及肝转移癌，肺癌及肺转移癌等恶性肿瘤，因其独特的药理机制，为提高介入治疗的疗效提供了新的选择［8］。虽然MTZ在介入治疗恶性肿瘤中的中长期疗效尚待进一步追踪观察，但其中、近期的观察研究表明MTZ是一种较理想、值得在介入治疗领域内推广的抗肿瘤药物。
参考文献
1 汤钊遒.现代肿瘤学［M］.上海:上海医科大学出版社,1993:139.
2 Zhang Z,Wei Z,Wang L,et al.Study on the mitoxantrone carboxymethyl starch microspheres for hepatic artery chemoembolization［J］.Yao Xue Bao,1998,33(10):772-777.
3 朱国庆,何延瑜,马鑫,等.盐酸米托蒽醌膀胱灌注预尿路上皮移行细胞癌复发［J］.临床泌尿外科杂志,2004,19(7):421.
4 Nathanson L.Mitoxantrone［J］.Cancer Treat Treat Rev,1984,11(4):289.
5 叶维法,杨秉辉,万得森.肝胆肿瘤学［M］.北京:人民卫生出版社,2000:274.
6 许昌文,吴善.肺癌［M］.北京:人民卫生出版社,2000:176.
7 徐萌.恶性肿瘤化疗及其对策［M］.北京:人民卫生出版社,2000:56.
8 Link KH,Sunelaitis E,Kornmann M,et al.Regional chemotherapy of nonresectable colorectal liver metastases with mitoxantrone,5-fluorouracil,folinic acid,and mitomycin C may prolong survival［J］.Cancer,2001,92(11):2746-2753.