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摘 要 目的：随访观察流感疫苗对冠心病患者的保护作用。方法：2008年9月～2008年11月收治冠心病患者（CAD）患者300例，随机分为两组，对照组给予最佳药物治疗，流感疫苗接种组在最佳药物治疗的基础上接种流感疫苗，随访1年，比较接种组和对照组全因死亡率，非致死性心肌梗死，急性冠脉综合征（ACS）住院率，肺部感染发生率差异。结果：对照组1年中死亡6例，非致死性心肌梗死8例，因ACS住院39人次，肺部感染38人次。接种组死亡3例，非致死性心肌梗死5例，因ACS住院24例，肺部感染22例。结论：心血管病患者接种流感疫苗可减少肺部感染的发病率和ACS住院率，全因死亡率和非致死性心肌梗死有减少趋势，但未达到统计学意义。目前流感疫苗的心血管保护作用尚不可靠。
关键词 流感疫苗 冠心病 全因死亡率 心肌梗死 急性冠脉综合征 肺部感染
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2011.02.030
冠心病是常见的心血管病，是人类的首位死因，严重危害人类健康。为明确其发病机制，已进行了大量的研究工作，但仍未完全阐明。我们旨在进一步探索感染与ACS的关系，观察流感疫苗对冠心病患者的保护作用，并为流感疫苗在我国的推广应用做一些积极努力。
资料与方法
一般资料：2008年9月～2008年11月收治经规范的药物及介入治疗，病情稳定的冠心病患者200例。愿意参加流感疫苗对CAD患者的保护作用试验。愿意接受电话随访并准确反映健康及患病情况。按就诊次序编流水号，单号接种流感疫苗，作为接种组，双号不接种，作为对照组。
纳入标准：①有反复典型心绞痛发作，心电图有缺血性改变（ST段水平型或下斜型压低，T波倒置）；②有MI病史，或心电图有病理性Q波或冠状T波；③经冠脉造影检查，冠状动脉狭窄程度超过50%。
排除标准：①怀孕妇女；②对鸡蛋或疫苗中其他成分过敏者；③格林巴利综合征患者；④急性发热性疾病；⑤慢性病急性发作期；⑥严重过敏体质；⑦其他医生认为不能接种疫苗的患者。
研究方法：疫苗使用葛兰素史克生物制品有限公司生产的流行性感冒裂解疫苗。上臂三角肌肌肉注射或皮下注射。两组均给予最佳药物，并每月电话随访1次，询问患病及服药情况，有疾病及时在我院就诊。
统计学方法：采用统计软件SSPS11.5进行统计分析，各数据均以X±S表示，接种组和对照组间的比较采用独立样本的t检验，P＜0.05为两组间差异有统计学意义。
结 果
接种组和对照组比较，肺部感染的发病率和ACS的住院率降低有统计学意义，全因死亡率和非致死性心肌梗死有减少趋势，但差异未达到统计学意义。结果见表1、2。
讨 论
早在1908年，Osler【sup】［1］【/sup】就提出了感染与动脉粥样硬化有关。在流感流行季节，ACS的发病明显增加。俄罗斯研究人员【sup】［2］【/sup】在8年间对34 892例（30～89岁）死于急性心肌梗死（AMI）和慢性缺血性心脏病（IHD）的患者进行尸检，并采取每周调查的方式，探讨流感流行对心血管死亡的影响，结果发现流感流行和急性呼吸道疾病与尸检所证实的冠心病死亡有关，每年AMI和IHD死亡的高发及消涨与流感的流行相一致。
流感可引起全身炎症反应，这对老年人的影响尤其大，因为老年人多有动脉粥样硬化或其他慢性疾病，同时器官功能减退、免疫能力下降、锻炼时间减少，因此在感染流感病毒后，可发生类似级联反应的多种并发症，如心力衰竭、心肌缺血、卒中等。炎症反应还可影响内皮功能、抑制血管舒张、促进凝血从而导致粥样斑块不稳定，从而引发心血管事件。
细菌和病毒可能通过特异性或非特异性机制，延长慢性炎症过程，刺激自身免疫反应。有研究证实，流感病毒促进动脉壁巨噬细胞浸润【sup】［3］【/sup】。流感可加重冠状动脉粥样硬化斑块的炎症，而炎症可导致冠状动脉粥样硬化斑块的破裂【sup】［4］【/sup】，流感可触发其他感染，如激活粥样硬化斑块的单纯疱疹病毒或巨细胞病毒。流感可降低机体对肺炎衣原体的免疫反应【sup】［5］【/sup】。上述这些感染则与冠状动脉粥样硬化斑块的破裂有关【sup】［6］【/sup】。Kol等【sup】［7］【/sup】研究发现，流感患者血浆中循环肿瘤坏死因子-α水平升高，循环肿瘤坏死因子-α可导致冠状动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞的增殖及激活。提示流感病毒直接引起冠状动脉斑块的破裂。流感病毒可以像肺炎衣原体一样导致血管内皮功能障碍及内皮细胞凋亡，血管内皮功能障碍促使冠状动脉收缩及白细胞黏附，降低了血管内皮的抗凝及抗纤维蛋白能力，引起血栓形成【sup】［8］【/sup】。流感病毒的感染通过白细胞的激活、血小板的聚集、纤维蛋白原及C-反应蛋白的增加，抗凝血酶-Ⅲ的降低使血流的凝固性升高【sup】［9］【/sup】。Donath等【sup】［10］【/sup】通过使用抗病毒治疗降低由病毒引起的血小板聚集，证实了这一机制。
流感可使患者发热，特别是当患者出现脱水时，血浆黏稠度可显著升高。而血浆黏稠度升高是MI的一个独立危险因素【sup】［11］【/sup】。流感病毒感染可使患者血糖及甘油三酯升高【sup】［12］【/sup】，而高血糖及高甘油三酯血症可促使冠状动脉血管内皮功能障碍【sup】［13］【/sup】，促使ACS形成。
本研究在CAD患者已经使用冠心病的二级预防药物的基础上，观察使用和不使用流感疫苗对全因死亡率、非致死性心肌梗死、ACS住院人次和肺部感染发病率的影响，国内完全相同的研究尚未见报道，结果发现接种流感疫苗可显著降低CAD患者ACS住院率和肺部感染发病率，接种组全因死亡和非致死性心肌梗死有减少趋势，但未达到统计学意义。流感疫苗的心血管保护作用尚不可靠。
笔者认为，造成本次随访观察阴性结果可能的原因有：①2008年9月～2009年11月间，本地区无明显流感流行，使流感疫苗的保护未充分表现出来。②在接种组发生的心肌梗死患者中，有些的确伴有炎症，如结核或乙肝，这些炎症非流感疫苗所能预防。
目前，流感可诱发心肌梗死的证据较多，但接种流感疫苗能否有效预防心肌梗死或降低全因死亡率结论尚不一致，还需要进一步大样本的研究澄清。
参考文献
1 Osler W.Diseases of the arteries［M］.In:Osler W,ed.ModernMedicine:Its Practice and Theory.Philadelphia:Lea Febiger,1908:429-447.
2 Madjid M,Miller CC,Zarubaev VV,et al.Influenza epidemics and acute respiratory disease activity are associated with a surge in autopsy-confirmed coro-nary heartdisease death:results from 8 years of autopsies in 34,892 subjects［J］.Eur Heart J,2007,28（10）:1205-1210.
3 van Lenten BJ,Wagner AC,Navab M,et al.Acute influenza A infection pro-motes increased macrophage infiltration into the arterywall that is prevented by apolipoproteinA-1［J］.Circulation,2001,104（suppl Ⅱ）:Ⅱ470.
4 Madjid M,Miller CC,Zarubaev VV,et al.Influenza epidemics and acute respiratory disease activity are associatedwith a surge in autopsy-confirmed coro-nary heart disease death:results from 8 years of autopsies in 34,892 subjects［J］.EurHeart J,2007,28（10）:1205-1210.5 Zhou YF,Wamshsawad C,Epstein SE.Chlamydia pneumonia-induced uansact-iva-tion of cytomegalovirus:potential synergy of infectious agents in the patho-genesis of atherosclerotic［J］.J Am Coll Cardiol,1999,33（supplA）:260A.
6 Epstein SE,Zhou YF,Zhu J.Infectious and atherosclerotic:emerging mechanistic paradigms［J］.Circulation,1999,100:e20-e28.
7 Kol A,Sokhovs GK,Lichtman AH,et al.Chlamydial heart shock protein 60 localizes in homan atheroma and regulates macrophage tumor necrosis factor-alpha and matrx metalloproteinase expression［J］.Circulation,1998,98:300-307.
8 Eldor A,Donenfeld D,Komer M,et al.In-jury models of the vascular endotheli umapoptosis and loss of thrombo resistance induced by a viral protein［J］.Haemosta-sis,1996,25（suppl 4）:37-45.
9 Herzberg MC,Meyer MW.Effects of oral flora on platelets:possible consequences in cardiovascular disease［J］.J Perio-don-tol,1996,67:1138-1142.
10 Donath E,Herrmann A,Coakley WT,et al.The influence of the antiviral drugeamantadine on erythrocyte and platelet membranes and its comparison with that of tetracaine［J］.Biochem Pharmacol,1987,36:481-487.
11 Koenig W,Sund M,Filipiak B,et al.Plas-maviscosity and the risk of coronary heart disease:results from the MON-ICA-Augsburg Cohort Study.1984 to 1992［J］.Atheroscler Thromb Vasc Biol,1998,18:768-772.
12 Feingold KR,Soued M,Adi S,et al.Ef-fect of interleukin-1 on lipid metabolism in the rat:similarities to and differences from tumor necrosis factor［J］.Atheroscler Thromb,1991,11:495-500.
13 Kawano H,Motoyama T,Hirai N,et al.Hyperglycemia rapidly suppresses flow-mediated endothelium-dependent vasodilation of brachial artery［J］.J Am Coll Cardiol,1999,34:154-164.
表1 两组基线特征比较
表2 两组随访发病情况比较
关键词 流感疫苗 冠心病 全因死亡率 心肌梗死 急性冠脉综合征 肺部感染
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2011.02.030
冠心病是常见的心血管病，是人类的首位死因，严重危害人类健康。为明确其发病机制，已进行了大量的研究工作，但仍未完全阐明。我们旨在进一步探索感染与ACS的关系，观察流感疫苗对冠心病患者的保护作用，并为流感疫苗在我国的推广应用做一些积极努力。
资料与方法
一般资料：2008年9月～2008年11月收治经规范的药物及介入治疗，病情稳定的冠心病患者200例。愿意参加流感疫苗对CAD患者的保护作用试验。愿意接受电话随访并准确反映健康及患病情况。按就诊次序编流水号，单号接种流感疫苗，作为接种组，双号不接种，作为对照组。
纳入标准：①有反复典型心绞痛发作，心电图有缺血性改变（ST段水平型或下斜型压低，T波倒置）；②有MI病史，或心电图有病理性Q波或冠状T波；③经冠脉造影检查，冠状动脉狭窄程度超过50%。
排除标准：①怀孕妇女；②对鸡蛋或疫苗中其他成分过敏者；③格林巴利综合征患者；④急性发热性疾病；⑤慢性病急性发作期；⑥严重过敏体质；⑦其他医生认为不能接种疫苗的患者。
研究方法：疫苗使用葛兰素史克生物制品有限公司生产的流行性感冒裂解疫苗。上臂三角肌肌肉注射或皮下注射。两组均给予最佳药物，并每月电话随访1次，询问患病及服药情况，有疾病及时在我院就诊。
统计学方法：采用统计软件SSPS11.5进行统计分析，各数据均以X±S表示，接种组和对照组间的比较采用独立样本的t检验，P＜0.05为两组间差异有统计学意义。
结 果
接种组和对照组比较，肺部感染的发病率和ACS的住院率降低有统计学意义，全因死亡率和非致死性心肌梗死有减少趋势，但差异未达到统计学意义。结果见表1、2。
讨 论
早在1908年，Osler【sup】［1］【/sup】就提出了感染与动脉粥样硬化有关。在流感流行季节，ACS的发病明显增加。俄罗斯研究人员【sup】［2］【/sup】在8年间对34 892例（30～89岁）死于急性心肌梗死（AMI）和慢性缺血性心脏病（IHD）的患者进行尸检，并采取每周调查的方式，探讨流感流行对心血管死亡的影响，结果发现流感流行和急性呼吸道疾病与尸检所证实的冠心病死亡有关，每年AMI和IHD死亡的高发及消涨与流感的流行相一致。
流感可引起全身炎症反应，这对老年人的影响尤其大，因为老年人多有动脉粥样硬化或其他慢性疾病，同时器官功能减退、免疫能力下降、锻炼时间减少，因此在感染流感病毒后，可发生类似级联反应的多种并发症，如心力衰竭、心肌缺血、卒中等。炎症反应还可影响内皮功能、抑制血管舒张、促进凝血从而导致粥样斑块不稳定，从而引发心血管事件。
细菌和病毒可能通过特异性或非特异性机制，延长慢性炎症过程，刺激自身免疫反应。有研究证实，流感病毒促进动脉壁巨噬细胞浸润【sup】［3］【/sup】。流感可加重冠状动脉粥样硬化斑块的炎症，而炎症可导致冠状动脉粥样硬化斑块的破裂【sup】［4］【/sup】，流感可触发其他感染，如激活粥样硬化斑块的单纯疱疹病毒或巨细胞病毒。流感可降低机体对肺炎衣原体的免疫反应【sup】［5］【/sup】。上述这些感染则与冠状动脉粥样硬化斑块的破裂有关【sup】［6］【/sup】。Kol等【sup】［7］【/sup】研究发现，流感患者血浆中循环肿瘤坏死因子-α水平升高，循环肿瘤坏死因子-α可导致冠状动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞的增殖及激活。提示流感病毒直接引起冠状动脉斑块的破裂。流感病毒可以像肺炎衣原体一样导致血管内皮功能障碍及内皮细胞凋亡，血管内皮功能障碍促使冠状动脉收缩及白细胞黏附，降低了血管内皮的抗凝及抗纤维蛋白能力，引起血栓形成【sup】［8］【/sup】。流感病毒的感染通过白细胞的激活、血小板的聚集、纤维蛋白原及C-反应蛋白的增加，抗凝血酶-Ⅲ的降低使血流的凝固性升高【sup】［9］【/sup】。Donath等【sup】［10］【/sup】通过使用抗病毒治疗降低由病毒引起的血小板聚集，证实了这一机制。
流感可使患者发热，特别是当患者出现脱水时，血浆黏稠度可显著升高。而血浆黏稠度升高是MI的一个独立危险因素【sup】［11］【/sup】。流感病毒感染可使患者血糖及甘油三酯升高【sup】［12］【/sup】，而高血糖及高甘油三酯血症可促使冠状动脉血管内皮功能障碍【sup】［13］【/sup】，促使ACS形成。
本研究在CAD患者已经使用冠心病的二级预防药物的基础上，观察使用和不使用流感疫苗对全因死亡率、非致死性心肌梗死、ACS住院人次和肺部感染发病率的影响，国内完全相同的研究尚未见报道，结果发现接种流感疫苗可显著降低CAD患者ACS住院率和肺部感染发病率，接种组全因死亡和非致死性心肌梗死有减少趋势，但未达到统计学意义。流感疫苗的心血管保护作用尚不可靠。
笔者认为，造成本次随访观察阴性结果可能的原因有：①2008年9月～2009年11月间，本地区无明显流感流行，使流感疫苗的保护未充分表现出来。②在接种组发生的心肌梗死患者中，有些的确伴有炎症，如结核或乙肝，这些炎症非流感疫苗所能预防。
目前，流感可诱发心肌梗死的证据较多，但接种流感疫苗能否有效预防心肌梗死或降低全因死亡率结论尚不一致，还需要进一步大样本的研究澄清。
参考文献
1 Osler W.Diseases of the arteries［M］.In:Osler W,ed.ModernMedicine:Its Practice and Theory.Philadelphia:Lea Febiger,1908:429-447.
2 Madjid M,Miller CC,Zarubaev VV,et al.Influenza epidemics and acute respiratory disease activity are associated with a surge in autopsy-confirmed coro-nary heartdisease death:results from 8 years of autopsies in 34,892 subjects［J］.Eur Heart J,2007,28（10）:1205-1210.
3 van Lenten BJ,Wagner AC,Navab M,et al.Acute influenza A infection pro-motes increased macrophage infiltration into the arterywall that is prevented by apolipoproteinA-1［J］.Circulation,2001,104（suppl Ⅱ）:Ⅱ470.
4 Madjid M,Miller CC,Zarubaev VV,et al.Influenza epidemics and acute respiratory disease activity are associatedwith a surge in autopsy-confirmed coro-nary heart disease death:results from 8 years of autopsies in 34,892 subjects［J］.EurHeart J,2007,28（10）:1205-1210.5 Zhou YF,Wamshsawad C,Epstein SE.Chlamydia pneumonia-induced uansact-iva-tion of cytomegalovirus:potential synergy of infectious agents in the patho-genesis of atherosclerotic［J］.J Am Coll Cardiol,1999,33（supplA）:260A.
6 Epstein SE,Zhou YF,Zhu J.Infectious and atherosclerotic:emerging mechanistic paradigms［J］.Circulation,1999,100:e20-e28.
7 Kol A,Sokhovs GK,Lichtman AH,et al.Chlamydial heart shock protein 60 localizes in homan atheroma and regulates macrophage tumor necrosis factor-alpha and matrx metalloproteinase expression［J］.Circulation,1998,98:300-307.
8 Eldor A,Donenfeld D,Komer M,et al.In-jury models of the vascular endotheli umapoptosis and loss of thrombo resistance induced by a viral protein［J］.Haemosta-sis,1996,25（suppl 4）:37-45.
9 Herzberg MC,Meyer MW.Effects of oral flora on platelets:possible consequences in cardiovascular disease［J］.J Perio-don-tol,1996,67:1138-1142.
10 Donath E,Herrmann A,Coakley WT,et al.The influence of the antiviral drugeamantadine on erythrocyte and platelet membranes and its comparison with that of tetracaine［J］.Biochem Pharmacol,1987,36:481-487.
11 Koenig W,Sund M,Filipiak B,et al.Plas-maviscosity and the risk of coronary heart disease:results from the MON-ICA-Augsburg Cohort Study.1984 to 1992［J］.Atheroscler Thromb Vasc Biol,1998,18:768-772.
12 Feingold KR,Soued M,Adi S,et al.Ef-fect of interleukin-1 on lipid metabolism in the rat:similarities to and differences from tumor necrosis factor［J］.Atheroscler Thromb,1991,11:495-500.
13 Kawano H,Motoyama T,Hirai N,et al.Hyperglycemia rapidly suppresses flow-mediated endothelium-dependent vasodilation of brachial artery［J］.J Am Coll Cardiol,1999,34:154-164.
表1 两组基线特征比较
表2 两组随访发病情况比较