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目前医生可以用DNA测序，发现罕见遗传性疾病的病因。
十几个进行了基因组测序的人站在波士顿附近一家研发中心的讲台上。在活动之初，主办方曾表示，在测序技术进入主流之前，很难再邀请来如此多的被测序者。在活动当天，缺席的名单中包括女演员格伦克洛斯(Glenn Close)和南非大主教德斯蒙德·图图(DesmondTutu)等人。在出席者名单中，包括DNA结构的共同发现者詹姆斯·沃森(James watson)，哈佛历史学家小亨利·路易斯·盖茨(Henry Louis Gates Jr)，企业家埃丝特’戴森(Esther Dyson)，以及零星几位基因测序公司的领头人。
讲台的一侧靠墙而立的是詹姆斯·鲁普斯基(JamesLupski)，他是一位儿科医生、临床遗传学家和贝勒医学院(Baylor College of Medicine)的科学家。与其他人不一样，鲁普斯基对基因测序作为一种追溯自己祖先或确定自己未来患上某些疾病可能性的方法并不感兴趣。相反，他希望能解决一个最切身影响到他自己的医学之谜，即被称为“腓骨肌萎缩症”(charcot-Marie-Tooth disease)的一种遗传性疾病的病因。在他青少年时期，这种疾病“袭击”了他和他的几个兄弟姐妹，严重弱化了他们腿部和脚部的肌肉。经过25年对相应基因的搜寻和研究，这位53岁的科学家通过检查自己的基因组，在由字母A、T、c和G所代表的几十亿DNA板块中梳理，终于找到了导致疾病的基因。这标志着全基因组测序——确定一个人DNA上所有字母的确切顺序——第一次识别出一种因基因突变而导致的遗传性疾病。
自从十年前，人类基因组首次被测序以来，科学家们已经发现了与不同疾病相关的数千个基因变异。然而直到近两年，测序个人基因组仍要花费数百万美元，使得用这种方法来找寻某一个人遗传性疾病的原因显得不切实际。现在，测序的成本显著下降，基因组测序变得切实可行。一项神经性遗传疾病的基因测试花费约1.5万美元，只需对有限数量的基因进行筛选。现在，消费者进行基因全部测序只要2万美元，可以提供一个人的全部遗传信息。全面搜寻基因序列可以帮助科学家们观察到也许永远都不会被怀疑到的致病基因和通道。这有助于阐明1000多种罕见的遗传性疾病，帮助科学家找出一些特定疾病的“罪魁祸首”，也能为探究很多常见病(如糖尿病和老年痴呆症)中遗传所扮演的角色提供一种新思路。
在鲁普斯基看来，相对于传统的孟德尔遗传学，全基因组测序开拓的疆域相当于爱因斯坦相对论相之于牛顿力学。鲁普斯基表示：“牛顿并没有错，我们只是将其理解扩展到了相对论。”孟德尔也没有错：单独基因和某些疾病确实遵循孟德尔的遗传模式。但是，鲁普斯基认为，“有些遗传修饰因子和新的基因突变，恐怕‘孟德尔主义’也没有预料到。”正如牛顿物理学是爱因斯坦相对论的一个特例，孟德尔遗传学也只是将要被基因组所揭示的一张更全景的“图画”中的一部分而已。
为了使这张“图画”变得更加清晰，现在鲁普斯基正在为几位带有罕见的、不明原因的神经系统疾病的病人进行基因组测序。因为目前没有针对他们疾病的有效治疗方法，所以测序的结果不大可能非常直接地影响对他们的医护，但是这项技术可以为这些疾病提供新的理解，并指导今后的治疗方法。
寻找基因突变
在休斯顿贝勒医学院的校园，人类基因组测序中心占据了三个楼层，就在鲁普斯基所在办公室的旁边。该中心是由美国政府资助的三个实验室之一，20世纪90年代末期，成为了人类基因组计划(Human Genome Project)的关键机构。2007年，中心的主任理查德·吉布斯(Richard Gibbs)邀请鲁普斯基帮助测序詹姆斯-沃森的基因组。这个备受关注的项目于一年后完成，取得了技术上的成就，因为它采用了新一代的廉价测序技术。但同时也凸显了这种方法的局限性：它们识别出基因上的变异，但对那些基因本身，他们知之甚少。还有，沃森没有任何一种研究人员可以追溯到基因的疾病。因此，吉布斯提出测序鲁普斯基的基因组。20世纪60年代，在纽约，当少年鲁普斯基第一次被诊断为腓骨肌萎缩症时，人类遗传学工具仍处于起步阶段，当时并没有识别出任何致病的基因。医生靠着特定的症状和家庭遗传模式来诊断遗传性疾病。在鲁普斯基的病案中，他七个兄弟姐妹中的三个都出现了与他相似的肌肉症状，表明他们得的是一种隐性遗传疾病。患病的兄弟姐妹显然是继承了一种不知名基因的两个突变副本，一个来自母亲，另一个来自父亲。
1983年，鲁普斯基在纽约大学同时攻读医学博士学位时，从一本《自然》杂志中读到，遗传学家们第一次报告说，他们已经确定了一个与一种人类疾病有关的基因的大致位置，这里指的是神经系统疾病亨廷顿氏病(Huntington`s disease)(在目标区域中找到这个基因又花了十年时间)。鲁普斯基决定，他可以照着亨廷顿氏病研究人员的方法，即研究这种疾病流行的大家庭，来寻找他自己疾病的遗传原因。他现在笑称当时的想法也许有些天真，但却引发了他长达几十年的医学追求。
80年代，鲁普斯基和其他基因寻找者所采用的策略是，建立受同一种疾病折磨的亲属的大家族谱。然后，科学家将“扫描”家庭成员的DNA，寻找只有在患病人群中才有的遗传标记，即在基因组中特定位置可以找到的因人而异的特定序列。如果所有患病家庭成员都携带一个特定的标记，而没有患病的家庭成员则不携带，研究人员就可以假设，导致疾病的基因变异就在这个标记附近的位置。科学家们需要研究大家庭，以排除掉偶然按照这一模式遗传下来的标记，一组样本中的对象越多，就越容易从噪声中分辨出相关的标记。对于像腓骨肌萎缩症这样的疾病，对大家庭进行研究尤其重要，因为这个病的症状有很多，如果仅有个别病例的话可能会导致误诊。一旦确定了一个可能的标记，科学家们会筛选该区域基因组的DNA，并在其中寻找候选基因和观察其突变。
1991年，鲁普斯基的努力得到了回报，他和他的同事发现了第一个与腓骨肌萎缩症有关的遗传变异。第17号染色体上的一个基因，当它在某个位置时与覆盖神经纤维的脂肪绝缘物的生成作用有关，在一些患有这种疾病的人身上，这个基因被复制了。这是第一次将一种疾病与一种DNA结构的变化联系起来，而不是单一字母的随机变异，或者基因顺序中其他一些简单的改变。(这些突变，现在被称为“拷贝数变异”，与一系列广泛的疾病有关联，包括精神分裂症和自闭症。)
在接下来的17年里，鲁普斯基的实验室确定了与这种疾病密切相关的另外几个基因变异。然而，鲁普斯基却从来没有在自己的DNA中找到任何这些新发现的突变。直到2008年，吉布斯提出邀请，同时检查每一个基因。鲁普斯基和他的团队从测序他的基因组得到的大约90GB原始数据中进行筛选，确定了大约300万个基因节点，在那里他的DNA与“人类基 因组计划”所创建的参考序列有所不同。他们将研究重点放在了那些先前已被发现与腓骨肌萎缩症或其他神经疾病有关的基因中的变异。
最后，他们发现在一个被称为SH3TC2的基因中的两个突变，分别遗传自父母。有了这些变异，研究人员解冻了一套鲁普斯基25年前收集的DNA样本，并为他的兄弟姐妹、他的父母，以及他已故祖父母的基因进行了测序。他和他所有患病的兄弟姐妹都同时携带两种突变，而未患病的家庭成员则只携带一个或未携带突变。
再探孟德尔遗传规律
鲁普斯基患上的腓骨肌萎缩症变种是一个孟德尔遗传疾病，也就是说，它是由单个基因上的突变引起的(许多其他较常见的疾病，如糖尿病和心脏病，是由一系列复杂的遗传和环境因素结合引发的)。有些孟德尔遗传疾病，称为显性疾病，在继承了一个突变基因副本的情况下就可以显现。对于鲁普斯基所患的这种所谓的隐性疾病，需要两个有缺陷的副本才能显现。这个概念已经主导了几十年来人类遗传学的研究。但是，随着越来越多的人有了自己基因组的测序，研究人员和医生们开始更紧密地关注与特定疾病相关的基因，而且，研究人员也发现孟德尔遗传学并非“非黑即白”。曾经被认为遵循孟德尔遗传规律的遗传变异实际上可能以更微妙和更复杂的方式来表现。
例如，分析显示，在与其他孟德尔疾病有关的四个基因中，鲁普斯基携带每个基因上的两个突变副本。按照传统思维，他应该患上所有四种疾病，但他没有。这些发现可能最终被证明是测序的错误，但更可能的是，它们表明这些突变并不基因错误的目录：詹姆斯·鲁普斯基花了将近25年，寻找一些遗传性疾病的遗传基础。他位于贝勒医学院的办公室的书架上摆满了不同突变的数据。按照研究人员假设的方式工作。现在，研究人员被迫作出决定：与孟德尔疾病相关的基因突变并不总是保证会显现出这些疾病。
分析还指出，隐性遗传疾病的载体，即那些继承了这科疾病基因突变的单一副本，可能并非完全毫发无损，虽然孟德尔遗传理论这样认为。以往的研究表明，有单一导致囊性纤维化缺陷的基因副本的人，比带有两个正常基因副本的人更可能患慢性鼻窦炎和胰腺炎。鲁普斯基家族的DNA符合一种类似的模式。
20年前，在鲁普斯基采集家族DNA样本的时候，他让亲属们接受了一种神经系统疾病的常用测试，医生将电极连接到测试者的上臂，测量电信号传递到手腕的速度。如今有了新的遗传知识后，鲁普斯基意识到，这一测试发现了那些没有腓骨肌萎缩症的兄弟姐妹中神经受损的情况，他们从母亲那里继承了单一缺陷基因。这种功能障碍类型与腕管综合症有关，那是一种常见疾病，往往由于重复的手部动作而引起。这一发现暗示，该基因的单个副本突变使人们更容易患病。
如果这种变异确实与腕管综合症有关，这或许只能解释病例中的很小一部分；与鲁普斯基所患疾病相关的基因缺陷是罕见的。但是，这一发现说明了，对于罕见的遗传性疾病的研究或许能够管窥一些较常见的疾病。也许，一定数量的不同突变，各有各自的罕见特性，都可以引起表现为腕管综合症的一系列比较常见的症状。
随着越来越多的人有了自己基因组的测
序，研究人员和医生们开始更紧密地关
注与特定疾病相关的基因，而且，研究
人员也发现孟德尔遗传学并非“非黑即
白”。曾经被认为遵循孟德尔遗传规律
的遗传变异实际上可能以更微妙和更复
杂的方式来表现。
这种见解正好与遗传学家们的思想转变相一致。直到最近，在像老年痴呆症和乙型糖尿病这样的常见病中，基因的作用一直被认为与它们在孟德尔疾病中的作用有很大的不同。占主导地位的理论是，这些疾病是由一些常见的基因变异所引发的，每个突变单独发挥的作用相对较小。在过去的五年中，科学家们已经使用了微阵列芯片，以便能够快速廉价地从成百上千患有不同疾病的病人中检测出超过百万种最常见的遗传变异。
但这种努力并没能确定许多疾病的大多数遗传基础。因此，科学家们正越来越倾向于这样的结论，即常见变异的假设是错误的，而且，罕见变异在常见疾病中发挥着重要作用。如果真是这样的话，科学家了解常见疾病遗传学的最好方法是采取他们现在研究罕见疾病相同的做法。他们将需要测序患者及其家庭的整个基因组。
更好的医疗
每月的第二个星期二，鲁普斯基都会与贝勒医学院的其他临床遗传学家们会面，一起讨论挑战性的病例。在房间前面的屏幕上，投影着患有一系列奇怪疾病的儿童的录像片段。一个男孩双眼分得很开，两个眼球的颜色不同，并有一只耳朵丧失了听力；另一个婴儿不会用嘴进食，必须使用胃管喂食；还有三个兄弟患有不明原因的智力低下。对于那些患有传统基因检测方法无法鉴定的神秘疾病的孩子家长来说，基因组测序可能会得出最终的诊断结果，为多年来进行的各种医疗检测画上句点。
少数幸运的病例可能会得到救治。2009年，耶鲁大学的研究人员们在很大程度上改变了一个五个月大的土耳其婴儿的命运，他被送进医院，诊断为“发育滞后”。医生们初期怀疑是肾脏疾病，但测序了他的外显子(exome，基因组中编码蛋白质的部分)后，研究人员发现一种与先天性氯腹泻有关的基因突变。这种罕见的疾病是可以治疗的，只需替换身体内失去的盐分。
在大多数情况下，对于通过测序发现的遗传性疾病，彻底治愈的方法或药物还需要进行很多年的研究。尽管如此，了解疾病的遗传原因是确定其分子机制的第一步，这反过来会帮助研究人员开发治疗措施。测序可以大大加快对疾病基因的搜索。
1991年，当鲁普斯基确认了腓骨肌萎缩症的第一个遗传变异后，研究人员利用基因工程在老鼠身上重建了基因突变，然后，用这些动物来测试潜在的治疗方法。从这项研究中诞生的一种药物目前正在临床试验阶段，它是针对那些具有鲁普斯基发现的突变副本的腓骨肌萎缩患者(事实证明，约有70％的患者都具有这种突变副本)。他希望，这个成功的方法可以在像他这样的其他罕见疾病相关的突变中得到复制。另一个实验室已经培育出了在SH3TC2基因上发生一种突变的老鼠。
随着测序价格继续大幅下跌，鲁普斯基相信，基因指导性诊断通过将罕见和常见疾病背后的复杂遗传学置于聚光灯下，激发一项医学上的重大转变。“曾经当你咳嗽时，医生会说，你得了肺炎。现在，我们可以区分究竟是细菌性还是病毒性的肺炎，并能够开出正确的药方。”
十几个进行了基因组测序的人站在波士顿附近一家研发中心的讲台上。在活动之初，主办方曾表示，在测序技术进入主流之前，很难再邀请来如此多的被测序者。在活动当天，缺席的名单中包括女演员格伦克洛斯(Glenn Close)和南非大主教德斯蒙德·图图(DesmondTutu)等人。在出席者名单中，包括DNA结构的共同发现者詹姆斯·沃森(James watson)，哈佛历史学家小亨利·路易斯·盖茨(Henry Louis Gates Jr)，企业家埃丝特’戴森(Esther Dyson)，以及零星几位基因测序公司的领头人。
讲台的一侧靠墙而立的是詹姆斯·鲁普斯基(JamesLupski)，他是一位儿科医生、临床遗传学家和贝勒医学院(Baylor College of Medicine)的科学家。与其他人不一样，鲁普斯基对基因测序作为一种追溯自己祖先或确定自己未来患上某些疾病可能性的方法并不感兴趣。相反，他希望能解决一个最切身影响到他自己的医学之谜，即被称为“腓骨肌萎缩症”(charcot-Marie-Tooth disease)的一种遗传性疾病的病因。在他青少年时期，这种疾病“袭击”了他和他的几个兄弟姐妹，严重弱化了他们腿部和脚部的肌肉。经过25年对相应基因的搜寻和研究，这位53岁的科学家通过检查自己的基因组，在由字母A、T、c和G所代表的几十亿DNA板块中梳理，终于找到了导致疾病的基因。这标志着全基因组测序——确定一个人DNA上所有字母的确切顺序——第一次识别出一种因基因突变而导致的遗传性疾病。
自从十年前，人类基因组首次被测序以来，科学家们已经发现了与不同疾病相关的数千个基因变异。然而直到近两年，测序个人基因组仍要花费数百万美元，使得用这种方法来找寻某一个人遗传性疾病的原因显得不切实际。现在，测序的成本显著下降，基因组测序变得切实可行。一项神经性遗传疾病的基因测试花费约1.5万美元，只需对有限数量的基因进行筛选。现在，消费者进行基因全部测序只要2万美元，可以提供一个人的全部遗传信息。全面搜寻基因序列可以帮助科学家们观察到也许永远都不会被怀疑到的致病基因和通道。这有助于阐明1000多种罕见的遗传性疾病，帮助科学家找出一些特定疾病的“罪魁祸首”，也能为探究很多常见病(如糖尿病和老年痴呆症)中遗传所扮演的角色提供一种新思路。
在鲁普斯基看来，相对于传统的孟德尔遗传学，全基因组测序开拓的疆域相当于爱因斯坦相对论相之于牛顿力学。鲁普斯基表示：“牛顿并没有错，我们只是将其理解扩展到了相对论。”孟德尔也没有错：单独基因和某些疾病确实遵循孟德尔的遗传模式。但是，鲁普斯基认为，“有些遗传修饰因子和新的基因突变，恐怕‘孟德尔主义’也没有预料到。”正如牛顿物理学是爱因斯坦相对论的一个特例，孟德尔遗传学也只是将要被基因组所揭示的一张更全景的“图画”中的一部分而已。
为了使这张“图画”变得更加清晰，现在鲁普斯基正在为几位带有罕见的、不明原因的神经系统疾病的病人进行基因组测序。因为目前没有针对他们疾病的有效治疗方法，所以测序的结果不大可能非常直接地影响对他们的医护，但是这项技术可以为这些疾病提供新的理解，并指导今后的治疗方法。
寻找基因突变
在休斯顿贝勒医学院的校园，人类基因组测序中心占据了三个楼层，就在鲁普斯基所在办公室的旁边。该中心是由美国政府资助的三个实验室之一，20世纪90年代末期，成为了人类基因组计划(Human Genome Project)的关键机构。2007年，中心的主任理查德·吉布斯(Richard Gibbs)邀请鲁普斯基帮助测序詹姆斯-沃森的基因组。这个备受关注的项目于一年后完成，取得了技术上的成就，因为它采用了新一代的廉价测序技术。但同时也凸显了这种方法的局限性：它们识别出基因上的变异，但对那些基因本身，他们知之甚少。还有，沃森没有任何一种研究人员可以追溯到基因的疾病。因此，吉布斯提出测序鲁普斯基的基因组。20世纪60年代，在纽约，当少年鲁普斯基第一次被诊断为腓骨肌萎缩症时，人类遗传学工具仍处于起步阶段，当时并没有识别出任何致病的基因。医生靠着特定的症状和家庭遗传模式来诊断遗传性疾病。在鲁普斯基的病案中，他七个兄弟姐妹中的三个都出现了与他相似的肌肉症状，表明他们得的是一种隐性遗传疾病。患病的兄弟姐妹显然是继承了一种不知名基因的两个突变副本，一个来自母亲，另一个来自父亲。
1983年，鲁普斯基在纽约大学同时攻读医学博士学位时，从一本《自然》杂志中读到，遗传学家们第一次报告说，他们已经确定了一个与一种人类疾病有关的基因的大致位置，这里指的是神经系统疾病亨廷顿氏病(Huntington`s disease)(在目标区域中找到这个基因又花了十年时间)。鲁普斯基决定，他可以照着亨廷顿氏病研究人员的方法，即研究这种疾病流行的大家庭，来寻找他自己疾病的遗传原因。他现在笑称当时的想法也许有些天真，但却引发了他长达几十年的医学追求。
80年代，鲁普斯基和其他基因寻找者所采用的策略是，建立受同一种疾病折磨的亲属的大家族谱。然后，科学家将“扫描”家庭成员的DNA，寻找只有在患病人群中才有的遗传标记，即在基因组中特定位置可以找到的因人而异的特定序列。如果所有患病家庭成员都携带一个特定的标记，而没有患病的家庭成员则不携带，研究人员就可以假设，导致疾病的基因变异就在这个标记附近的位置。科学家们需要研究大家庭，以排除掉偶然按照这一模式遗传下来的标记，一组样本中的对象越多，就越容易从噪声中分辨出相关的标记。对于像腓骨肌萎缩症这样的疾病，对大家庭进行研究尤其重要，因为这个病的症状有很多，如果仅有个别病例的话可能会导致误诊。一旦确定了一个可能的标记，科学家们会筛选该区域基因组的DNA，并在其中寻找候选基因和观察其突变。
1991年，鲁普斯基的努力得到了回报，他和他的同事发现了第一个与腓骨肌萎缩症有关的遗传变异。第17号染色体上的一个基因，当它在某个位置时与覆盖神经纤维的脂肪绝缘物的生成作用有关，在一些患有这种疾病的人身上，这个基因被复制了。这是第一次将一种疾病与一种DNA结构的变化联系起来，而不是单一字母的随机变异，或者基因顺序中其他一些简单的改变。(这些突变，现在被称为“拷贝数变异”，与一系列广泛的疾病有关联，包括精神分裂症和自闭症。)
在接下来的17年里，鲁普斯基的实验室确定了与这种疾病密切相关的另外几个基因变异。然而，鲁普斯基却从来没有在自己的DNA中找到任何这些新发现的突变。直到2008年，吉布斯提出邀请，同时检查每一个基因。鲁普斯基和他的团队从测序他的基因组得到的大约90GB原始数据中进行筛选，确定了大约300万个基因节点，在那里他的DNA与“人类基 因组计划”所创建的参考序列有所不同。他们将研究重点放在了那些先前已被发现与腓骨肌萎缩症或其他神经疾病有关的基因中的变异。
最后，他们发现在一个被称为SH3TC2的基因中的两个突变，分别遗传自父母。有了这些变异，研究人员解冻了一套鲁普斯基25年前收集的DNA样本，并为他的兄弟姐妹、他的父母，以及他已故祖父母的基因进行了测序。他和他所有患病的兄弟姐妹都同时携带两种突变，而未患病的家庭成员则只携带一个或未携带突变。
再探孟德尔遗传规律
鲁普斯基患上的腓骨肌萎缩症变种是一个孟德尔遗传疾病，也就是说，它是由单个基因上的突变引起的(许多其他较常见的疾病，如糖尿病和心脏病，是由一系列复杂的遗传和环境因素结合引发的)。有些孟德尔遗传疾病，称为显性疾病，在继承了一个突变基因副本的情况下就可以显现。对于鲁普斯基所患的这种所谓的隐性疾病，需要两个有缺陷的副本才能显现。这个概念已经主导了几十年来人类遗传学的研究。但是，随着越来越多的人有了自己基因组的测序，研究人员和医生们开始更紧密地关注与特定疾病相关的基因，而且，研究人员也发现孟德尔遗传学并非“非黑即白”。曾经被认为遵循孟德尔遗传规律的遗传变异实际上可能以更微妙和更复杂的方式来表现。
例如，分析显示，在与其他孟德尔疾病有关的四个基因中，鲁普斯基携带每个基因上的两个突变副本。按照传统思维，他应该患上所有四种疾病，但他没有。这些发现可能最终被证明是测序的错误，但更可能的是，它们表明这些突变并不基因错误的目录：詹姆斯·鲁普斯基花了将近25年，寻找一些遗传性疾病的遗传基础。他位于贝勒医学院的办公室的书架上摆满了不同突变的数据。按照研究人员假设的方式工作。现在，研究人员被迫作出决定：与孟德尔疾病相关的基因突变并不总是保证会显现出这些疾病。
分析还指出，隐性遗传疾病的载体，即那些继承了这科疾病基因突变的单一副本，可能并非完全毫发无损，虽然孟德尔遗传理论这样认为。以往的研究表明，有单一导致囊性纤维化缺陷的基因副本的人，比带有两个正常基因副本的人更可能患慢性鼻窦炎和胰腺炎。鲁普斯基家族的DNA符合一种类似的模式。
20年前，在鲁普斯基采集家族DNA样本的时候，他让亲属们接受了一种神经系统疾病的常用测试，医生将电极连接到测试者的上臂，测量电信号传递到手腕的速度。如今有了新的遗传知识后，鲁普斯基意识到，这一测试发现了那些没有腓骨肌萎缩症的兄弟姐妹中神经受损的情况，他们从母亲那里继承了单一缺陷基因。这种功能障碍类型与腕管综合症有关，那是一种常见疾病，往往由于重复的手部动作而引起。这一发现暗示，该基因的单个副本突变使人们更容易患病。
如果这种变异确实与腕管综合症有关，这或许只能解释病例中的很小一部分；与鲁普斯基所患疾病相关的基因缺陷是罕见的。但是，这一发现说明了，对于罕见的遗传性疾病的研究或许能够管窥一些较常见的疾病。也许，一定数量的不同突变，各有各自的罕见特性，都可以引起表现为腕管综合症的一系列比较常见的症状。
随着越来越多的人有了自己基因组的测
序，研究人员和医生们开始更紧密地关
注与特定疾病相关的基因，而且，研究
人员也发现孟德尔遗传学并非“非黑即
白”。曾经被认为遵循孟德尔遗传规律
的遗传变异实际上可能以更微妙和更复
杂的方式来表现。
这种见解正好与遗传学家们的思想转变相一致。直到最近，在像老年痴呆症和乙型糖尿病这样的常见病中，基因的作用一直被认为与它们在孟德尔疾病中的作用有很大的不同。占主导地位的理论是，这些疾病是由一些常见的基因变异所引发的，每个突变单独发挥的作用相对较小。在过去的五年中，科学家们已经使用了微阵列芯片，以便能够快速廉价地从成百上千患有不同疾病的病人中检测出超过百万种最常见的遗传变异。
但这种努力并没能确定许多疾病的大多数遗传基础。因此，科学家们正越来越倾向于这样的结论，即常见变异的假设是错误的，而且，罕见变异在常见疾病中发挥着重要作用。如果真是这样的话，科学家了解常见疾病遗传学的最好方法是采取他们现在研究罕见疾病相同的做法。他们将需要测序患者及其家庭的整个基因组。
更好的医疗
每月的第二个星期二，鲁普斯基都会与贝勒医学院的其他临床遗传学家们会面，一起讨论挑战性的病例。在房间前面的屏幕上，投影着患有一系列奇怪疾病的儿童的录像片段。一个男孩双眼分得很开，两个眼球的颜色不同，并有一只耳朵丧失了听力；另一个婴儿不会用嘴进食，必须使用胃管喂食；还有三个兄弟患有不明原因的智力低下。对于那些患有传统基因检测方法无法鉴定的神秘疾病的孩子家长来说，基因组测序可能会得出最终的诊断结果，为多年来进行的各种医疗检测画上句点。
少数幸运的病例可能会得到救治。2009年，耶鲁大学的研究人员们在很大程度上改变了一个五个月大的土耳其婴儿的命运，他被送进医院，诊断为“发育滞后”。医生们初期怀疑是肾脏疾病，但测序了他的外显子(exome，基因组中编码蛋白质的部分)后，研究人员发现一种与先天性氯腹泻有关的基因突变。这种罕见的疾病是可以治疗的，只需替换身体内失去的盐分。
在大多数情况下，对于通过测序发现的遗传性疾病，彻底治愈的方法或药物还需要进行很多年的研究。尽管如此，了解疾病的遗传原因是确定其分子机制的第一步，这反过来会帮助研究人员开发治疗措施。测序可以大大加快对疾病基因的搜索。
1991年，当鲁普斯基确认了腓骨肌萎缩症的第一个遗传变异后，研究人员利用基因工程在老鼠身上重建了基因突变，然后，用这些动物来测试潜在的治疗方法。从这项研究中诞生的一种药物目前正在临床试验阶段，它是针对那些具有鲁普斯基发现的突变副本的腓骨肌萎缩患者(事实证明，约有70％的患者都具有这种突变副本)。他希望，这个成功的方法可以在像他这样的其他罕见疾病相关的突变中得到复制。另一个实验室已经培育出了在SH3TC2基因上发生一种突变的老鼠。
随着测序价格继续大幅下跌，鲁普斯基相信，基因指导性诊断通过将罕见和常见疾病背后的复杂遗传学置于聚光灯下，激发一项医学上的重大转变。“曾经当你咳嗽时，医生会说，你得了肺炎。现在，我们可以区分究竟是细菌性还是病毒性的肺炎，并能够开出正确的药方。”