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【中图分类号】R587.2 【文献标识码】A 【文章编号】1550-1868（2015）03
【摘要】目的：观察依帕司他联合前列地尔及神经妥乐平治疗糖尿病周围神经病变（DPN）的疗效。方法：将60例DPN患者随机分为观察组31例和对照组29例，两组予糖尿病常规治疗、前列地儿及神经妥乐平静滴，观察组在此基础上加用依帕司他口服，疗程均为2周。根据两组治疗前后周围神经病变总症状评分（TSS）及神经传导速度（NCV）变化判定疗效。结果：观察组显效12例（38.7%）、有效15例（48.4%）、无效4例、总有效率（显效+有效）为87.1%，对照组显效6例（20.7%）、有效10例（34.5%）、无效12例、总有效率为55.2%，观察组显效率及总有效率均显著高于对照组（P<0.05）。结论：依帕司他联合前列地尔及神经妥乐平治疗DPN近期效果确切。
【关键词】糖尿病周围神经病变；依帕司他；神经妥乐平 ；前列地尔
糖尿病周围神经病变 （DPN）是最常见的糖尿病慢性并发症之一，发病率为6%～80%[1]，主要以慢性感觉神经和运动神经损害为特征，其症状和体征不可逆转，可严重影响患者的生活质量，目前尚无特效治疗方法。2013年4月～2014年11月，我们应用依帕斯他联合前列地尔及神经妥乐平治疗DPN患者31例，效果满意。现报告如下。
1.资料与方法
1.1临床资料 同期收治的2型糖尿病患者60例，男33例，女27例；年龄（58.35±8.94）岁，糖尿病病程（11.56±4.66）a，DPN病程（4.96±2.71）a，糖化血红蛋白为7.98%±1.38%。均符合1999年WHO糖尿病诊断标准。入组标准[2]：①四肢末梢感觉异常及（或）感觉障碍，膝反射、跟腱反射减退或消失，并排除其他原因所致神经病变。②神经电生理检查，下肢运动神经传导速度（MNCV）<45m/s，感觉神经传导速度（SNCV）<40m/s。均无心、肺、肝、肾等重要器官功能不全。将60例患者随机分为观察组31例和对照组29例，其一般资料具有可比性。
1.2 治疗及观察方法 两组治疗期间均停用其他改善血循环及影响神经传导的药物，进行合理运动、饮食控制，并根据病情需要选择胰岛素和（或）口服降糖药治疗，使血糖控制达标；均予前列地尔（商品名：凯时，北京泰德制药厂）10ug +生理盐水100ml，1次/d，神经妥乐平（日本脏器制药株式会社）+生理盐水100ml静滴，1次/d。观察组在此基础上口服依帕司他（商品名：唐林，扬子江药业集团），0.5mg，3次/d，疗程均为2周。观察两组治疗前后周围神经病变症状（肢体麻木，针刺样、灼烧样或刀割样疼痛的频率、严重程度和持续时间）变化，计算总症状评分（TSS），其中偶发轻、中、重度分别为1、2、3分，经常发作轻、中、重度分别为1.33、2.33、3.33分，持续发作轻、中、重度分别为1.66、2.66、3.66分；观察两组神经传导速度（NCV）变化。疗效评定标准： TSS下降20%～60%，NCV增加>5m/s为显效； TSS下降20%，NCV增加3～5m/s为有效；未达到上述标准为无效。
1.3 统计学方法 采用SPSS12.0软件进行统计学处理。计量资料用x±s表示，治疗前、后组内比较采用配对t检验，组间比较采用t检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。
2.结果
观察组显效12例（38.7%）、有效15例（48.4%）、无效4例、总有效率（显效+有效）为87.1%，对照组显效6例（20.7%）、有效10例（34.5%）、无效12例、总有效率为55.2%，观察组显效率及总有效率均显著高于对照组（P<0.05）。
3.讨论
动物实验与人体研究证实，高血糖是导致DPN的主要原因，主要发病机制：①血管性缺血缺氧：高血糖可使糖元染色阳性物质在血管内皮细胞沉积，神经营养血管和小动脉血管基底膜增厚，内皮细胞增生、透明变性，使血管管腔变窄，血小板聚集造成血栓形成，导致缺血性病变发生。②代谢障碍[3]：激活细胞醛糖还原酶，使细胞NAD /NADH比值下降，导致神经细胞代谢紊乱，加重神经损伤；多元醇代谢通路激活，使神经髓鞘的雪旺氏细胞内山梨醇和果糖积聚，细胞内渗透压增加，致细胞水肿；蛋白非酶糖基化，使糖基化终末产物（AGEs）生成增加，通过细胞AGEs受体，启动一系列病理损伤；肝脏对摄入的亚油酸不能进行去饱和化，使促进血管舒张的前列腺素合成障碍；机体内二酰基甘油生成增加，进而激活蛋白激酶C，使神经细胞Na+-K+-ATP酶以及影响神经传导的相关酶蛋白功能异常；以上病理过程综合作用导致神经节脱髓鞘、神经轴索变性，从而出现相应临床症状。另有研究发现[4]，DPN与神经局部各种促生长因子，如促神经生长因子3、4、5（NT3、NT 4、NT 5）合成减少有关。DPN患者肢端麻木、灼烧样、针刺样或刀割样疼痛、感觉减退等，主要由周围细小神经纤维病变所致。实验证明，其疼痛的产生可能与小C型神经纤维的神经节处钠离子通道上调，产生异位放电有关[5]。
前列地尔为前列腺素E1脂微球载体制剂，具有多种生物活性，可扩张血管，改善微循环障碍，恢复红细胞变形能力，改善血液流变性，抑制动脉粥样硬化，同时其以脂微球为载体，血管刺激性强，靶向性强且不易失活[6]，改善组织的血液灌注，可达到缓解DPN症状的目的。神经妥乐平为N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，是牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤后提取的蛋白小分子生物活性物质。临床实验研究证明，神经妥乐平具有改善冷感、麻木等感觉异常、镇痛、调节植物神经的活动、修复及营养神经等作用，对DPN的自发性疼痛起效快、疗效好，对麻木的改善起效慢、但疗效优于甲钴胺，且无明显不良反应[7]。依帕司他是一种新型醛糖还原酶抑制剂，近年来被广泛应用于临床，它可以有效改善糖尿病患者的多元醇代謝紊乱，提高Na+-K+-ATP酶的活性，阻断多元醇通路，减少山梨醇合成，增加神经传导速度[8-9]，。本研究显示，观察组显效率及总有效率均显著高于对照组。
综上所述，依帕司他联合前列地尔及神经妥乐平治疗DPN近期效果确切；但本研究观察例数较少，并且患者的精神心理因素对TSS评分有一定程度影响，此治疗方法的远期疗效有待于大样本临床对照研究证实。
参考文献
[1]许樟荣.糖尿病周围神经病变[J].中国医刊，2011，46（3）：90-92.
[2]曹辉，郝齐志，余晓慧，等.银杏叶制剂治疗糖尿病周围神经病变的疗效观察[J].中国糖尿病杂志，2011，8（2）：113.
[3]D.Porte Jr.， R.S. Sherwin， A.Baron. Ellenberg and Rifkin’s diabetes mellitus[M]. Mc Graw Hill， 2012：747-770.
[4]Apfel S C. Neurotrophic factors and diabetic peripheral neuropathy[J]. Eur Neurol， 1999， 41（ Suppl 1）：27-34.
[5]李秀钧.糖尿病痛性神经病的处理[J].国外医学：内分泌分册，2013，23（3）：177-178
[6]石国辉，蒋盼.前列地尔联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变48例I-J3.中国老年学杂志。2012.32（17）：3773-3774.
[7]宁光，邹大进，刘伟，等.神经妥乐平治疗糖尿病神经病变的多中心研究[J].中华医学杂志，2004，84（21）：1785.
[8]Rowbotham MC.Mechanisms of neuropathic pain and their implications for the design of clinical trials[J].Neurology，2005，65（12 Suppl 4）：$66.
[9]Bloomgarden ZT.Clinical diabetic neuropathy[J].Diabetes Care，2005，28（12）：2968.
【摘要】目的：观察依帕司他联合前列地尔及神经妥乐平治疗糖尿病周围神经病变（DPN）的疗效。方法：将60例DPN患者随机分为观察组31例和对照组29例，两组予糖尿病常规治疗、前列地儿及神经妥乐平静滴，观察组在此基础上加用依帕司他口服，疗程均为2周。根据两组治疗前后周围神经病变总症状评分（TSS）及神经传导速度（NCV）变化判定疗效。结果：观察组显效12例（38.7%）、有效15例（48.4%）、无效4例、总有效率（显效+有效）为87.1%，对照组显效6例（20.7%）、有效10例（34.5%）、无效12例、总有效率为55.2%，观察组显效率及总有效率均显著高于对照组（P<0.05）。结论：依帕司他联合前列地尔及神经妥乐平治疗DPN近期效果确切。
【关键词】糖尿病周围神经病变；依帕司他；神经妥乐平 ；前列地尔
糖尿病周围神经病变 （DPN）是最常见的糖尿病慢性并发症之一，发病率为6%～80%[1]，主要以慢性感觉神经和运动神经损害为特征，其症状和体征不可逆转，可严重影响患者的生活质量，目前尚无特效治疗方法。2013年4月～2014年11月，我们应用依帕斯他联合前列地尔及神经妥乐平治疗DPN患者31例，效果满意。现报告如下。
1.资料与方法
1.1临床资料 同期收治的2型糖尿病患者60例，男33例，女27例；年龄（58.35±8.94）岁，糖尿病病程（11.56±4.66）a，DPN病程（4.96±2.71）a，糖化血红蛋白为7.98%±1.38%。均符合1999年WHO糖尿病诊断标准。入组标准[2]：①四肢末梢感觉异常及（或）感觉障碍，膝反射、跟腱反射减退或消失，并排除其他原因所致神经病变。②神经电生理检查，下肢运动神经传导速度（MNCV）<45m/s，感觉神经传导速度（SNCV）<40m/s。均无心、肺、肝、肾等重要器官功能不全。将60例患者随机分为观察组31例和对照组29例，其一般资料具有可比性。
1.2 治疗及观察方法 两组治疗期间均停用其他改善血循环及影响神经传导的药物，进行合理运动、饮食控制，并根据病情需要选择胰岛素和（或）口服降糖药治疗，使血糖控制达标；均予前列地尔（商品名：凯时，北京泰德制药厂）10ug +生理盐水100ml，1次/d，神经妥乐平（日本脏器制药株式会社）+生理盐水100ml静滴，1次/d。观察组在此基础上口服依帕司他（商品名：唐林，扬子江药业集团），0.5mg，3次/d，疗程均为2周。观察两组治疗前后周围神经病变症状（肢体麻木，针刺样、灼烧样或刀割样疼痛的频率、严重程度和持续时间）变化，计算总症状评分（TSS），其中偶发轻、中、重度分别为1、2、3分，经常发作轻、中、重度分别为1.33、2.33、3.33分，持续发作轻、中、重度分别为1.66、2.66、3.66分；观察两组神经传导速度（NCV）变化。疗效评定标准： TSS下降20%～60%，NCV增加>5m/s为显效； TSS下降20%，NCV增加3～5m/s为有效；未达到上述标准为无效。
1.3 统计学方法 采用SPSS12.0软件进行统计学处理。计量资料用x±s表示，治疗前、后组内比较采用配对t检验，组间比较采用t检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。
2.结果
观察组显效12例（38.7%）、有效15例（48.4%）、无效4例、总有效率（显效+有效）为87.1%，对照组显效6例（20.7%）、有效10例（34.5%）、无效12例、总有效率为55.2%，观察组显效率及总有效率均显著高于对照组（P<0.05）。
3.讨论
动物实验与人体研究证实，高血糖是导致DPN的主要原因，主要发病机制：①血管性缺血缺氧：高血糖可使糖元染色阳性物质在血管内皮细胞沉积，神经营养血管和小动脉血管基底膜增厚，内皮细胞增生、透明变性，使血管管腔变窄，血小板聚集造成血栓形成，导致缺血性病变发生。②代谢障碍[3]：激活细胞醛糖还原酶，使细胞NAD /NADH比值下降，导致神经细胞代谢紊乱，加重神经损伤；多元醇代谢通路激活，使神经髓鞘的雪旺氏细胞内山梨醇和果糖积聚，细胞内渗透压增加，致细胞水肿；蛋白非酶糖基化，使糖基化终末产物（AGEs）生成增加，通过细胞AGEs受体，启动一系列病理损伤；肝脏对摄入的亚油酸不能进行去饱和化，使促进血管舒张的前列腺素合成障碍；机体内二酰基甘油生成增加，进而激活蛋白激酶C，使神经细胞Na+-K+-ATP酶以及影响神经传导的相关酶蛋白功能异常；以上病理过程综合作用导致神经节脱髓鞘、神经轴索变性，从而出现相应临床症状。另有研究发现[4]，DPN与神经局部各种促生长因子，如促神经生长因子3、4、5（NT3、NT 4、NT 5）合成减少有关。DPN患者肢端麻木、灼烧样、针刺样或刀割样疼痛、感觉减退等，主要由周围细小神经纤维病变所致。实验证明，其疼痛的产生可能与小C型神经纤维的神经节处钠离子通道上调，产生异位放电有关[5]。
前列地尔为前列腺素E1脂微球载体制剂，具有多种生物活性，可扩张血管，改善微循环障碍，恢复红细胞变形能力，改善血液流变性，抑制动脉粥样硬化，同时其以脂微球为载体，血管刺激性强，靶向性强且不易失活[6]，改善组织的血液灌注，可达到缓解DPN症状的目的。神经妥乐平为N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，是牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤后提取的蛋白小分子生物活性物质。临床实验研究证明，神经妥乐平具有改善冷感、麻木等感觉异常、镇痛、调节植物神经的活动、修复及营养神经等作用，对DPN的自发性疼痛起效快、疗效好，对麻木的改善起效慢、但疗效优于甲钴胺，且无明显不良反应[7]。依帕司他是一种新型醛糖还原酶抑制剂，近年来被广泛应用于临床，它可以有效改善糖尿病患者的多元醇代謝紊乱，提高Na+-K+-ATP酶的活性，阻断多元醇通路，减少山梨醇合成，增加神经传导速度[8-9]，。本研究显示，观察组显效率及总有效率均显著高于对照组。
综上所述，依帕司他联合前列地尔及神经妥乐平治疗DPN近期效果确切；但本研究观察例数较少，并且患者的精神心理因素对TSS评分有一定程度影响，此治疗方法的远期疗效有待于大样本临床对照研究证实。
参考文献
[1]许樟荣.糖尿病周围神经病变[J].中国医刊，2011，46（3）：90-92.
[2]曹辉，郝齐志，余晓慧，等.银杏叶制剂治疗糖尿病周围神经病变的疗效观察[J].中国糖尿病杂志，2011，8（2）：113.
[3]D.Porte Jr.， R.S. Sherwin， A.Baron. Ellenberg and Rifkin’s diabetes mellitus[M]. Mc Graw Hill， 2012：747-770.
[4]Apfel S C. Neurotrophic factors and diabetic peripheral neuropathy[J]. Eur Neurol， 1999， 41（ Suppl 1）：27-34.
[5]李秀钧.糖尿病痛性神经病的处理[J].国外医学：内分泌分册，2013，23（3）：177-178
[6]石国辉，蒋盼.前列地尔联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变48例I-J3.中国老年学杂志。2012.32（17）：3773-3774.
[7]宁光，邹大进，刘伟，等.神经妥乐平治疗糖尿病神经病变的多中心研究[J].中华医学杂志，2004，84（21）：1785.
[8]Rowbotham MC.Mechanisms of neuropathic pain and their implications for the design of clinical trials[J].Neurology，2005，65（12 Suppl 4）：$66.
[9]Bloomgarden ZT.Clinical diabetic neuropathy[J].Diabetes Care，2005，28（12）：2968.