【摘 要】
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目的 为研究死亡受体5（DR5）介导的细胞凋亡在放射损伤效应中的作用及其作为放射损伤防护药物研发新靶标的可行性，采用重组表达的DR5细胞凋亡拮抗剂（AS1501）对60Co-γ射线单次全身照射急性放射病（ARS）小鼠的治疗效果进行评价。方法 45只C57BL/6小鼠随机分成模型对照组、阳性对照组、AS1501低（5 mg/kg）、中（10 mg/kg）、高（15 mg/kg）剂量给药组，观察不同剂
【机 构】
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军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所
【基金项目】
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北京市自然科学基金（7202148）；
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目的 为研究死亡受体5（DR5）介导的细胞凋亡在放射损伤效应中的作用及其作为放射损伤防护药物研发新靶标的可行性，采用重组表达的DR5细胞凋亡拮抗剂（AS1501）对60Co-γ射线单次全身照射急性放射病（ARS）小鼠的治疗效果进行评价。方法 45只C57BL/6小鼠随机分成模型对照组、阳性对照组、AS1501低（5 mg/kg）、中（10 mg/kg）、高（15 mg/kg）剂量给药组，观察不同剂量AS1501对8.5 Gy60Co-γ射线照射后小鼠3个月长期生存率的影响；63只C57BL/6小鼠随机分成正常对照组、AS1501治疗组和模型对照组，AS1501组经4.0 Gy60Co-γ射线单次全身照射后尾静脉注射AS1501（15 mg/kg），各组动物分别于照射后2 h,1和4 d流式细胞仪检测骨髓造血干/祖细胞（LSK/LK）数量；照射后2 h,1、4、7、11和14 d细胞计数检测骨髓有核细胞（BMNC）数量，称重法计算脾脏及胸腺脏器指数；照射后第3天取小鼠胸腺组织，免疫荧光双标记检测小鼠受照射前后及AS1501给药后胸腺组织中DR5蛋白表达及细胞凋亡水平。结果 AS1501能有效提高极重度骨髓型ARS小鼠3个月生存率，且呈明显剂量依赖性；与模型对照组比较，AS1501 15 mg/kg可显著增加ARS小鼠照射后第1～11天的胸腺重量、胸腺指数及骨髓BMNC水平（P＜0.05），促进照射后2 h骨髓LSK/LK水平恢复；免疫荧光双标记结果显示，照射后3 d小鼠胸腺组织中DR5蛋白表达和细胞凋亡水平均显著上调，AS1501可有效抑制胸腺细胞凋亡水平。结论 DR5细胞凋亡拮抗剂AS1501能有效减轻ARS小鼠造血免疫系统的早期损伤，促进免疫器官功能恢复，提高极重度骨髓型ARS小鼠生存率，提示TRAIL-DR5介导的细胞凋亡可能在急性放射损伤效应中发挥重要作用。
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