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摘 要：乳铁蛋白是从乳汁中提取而来的食品蛋白，不仅能够与铁离子进行结合，还具有抗病毒、抗辐射、抑制肿瘤细胞生长的调节免疫能力，因此在食品、化妆品等中常作为添加剂。乳铁蛋白在药物载体领域的研究由来已久，本文将从分类概述中来探讨其在脑靶向、肺肿瘤靶向、肝肿瘤靶向，以及口服给药等中的研究进展。
关键词：乳铁蛋白 药物载体 靶向治疗 靶向给药 研究进展
乳铁蛋白在化学构成上拥有一条单链的铁结合糖蛋白，分子质量为80kDa，大约有690个氨基酸残基构成。Sorensen等人于1939年首次发现，之后发现该蛋白质能够与两个三价铁离子结合，从而表现出红色。乳铁蛋白的分子结构为非球形单链，N端环与C端环由α螺旋连接，属于碱性蛋白质。研究发现，在乳铁蛋白不仅能够吸收铁离子，还能够夺取环境中的铁离子，从而表现为广谱抗菌性。另外，乳铁蛋白还能抗辐射，抑制多种肿瘤细胞的生长，表现出较强的抗癌性。随着对乳铁蛋白研究深入，发现其靶向配体潜力显著，尤其是在某些癌变组织中具有较强的表达现象。Kanwar等借助于对乳铁蛋白纳米粒的入胞机制分析，提出乳铁蛋白可以通过转铁蛋白受体或乳铁蛋白受体入胞，有助于靶点的设计。因此，利用乳铁蛋白的靶向配体作用来实现靶向给药或者利用乳铁蛋白直接制备相应的给药载体将具有较广的应用价值。
1 乳铁蛋白在脑靶向递药中的应用
血脑屏障是保护脑内环境的重要组织，主要防止血液中的有害物质对脑组织带来侵害。然而，在帕金森病、阿尔茨海默病疾病治疗中，由于脑血屏障的阻碍作用，无法实现对药物的有效传送。原因主要有三：一是血脑屏障的毛细血管连接紧密，可防止极性分子的通过；二是毛细血管内皮细胞在表达上以ATP方式结合盒转运蛋白方式，对药物分子具有排外形；三是由碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶等构成的酶类在物质代谢中防止外来物质转运入脑。正因为如此，对于常规的给药方式来说，难以有效送达颅内，如果增加药物的剂量，则可能增加药物毒性，对人体其他器官带来损害。乳铁蛋白作为药物载体，能够跨越脑血屏障的阻隔。研究发现，对于脑血屏障的内吞机制，主要表现在：一是受体介导的胞吞作用，即利用配体来与该配体的同源受体进行结合，从而跨越细胞膜；二是吸附性内吞作用，即利用非特异性机制将药物递送到细胞表面引起细胞内吞；三是巨胞饮。实验表明，对于受体介导被证明是最有效的传送方式，因为血脑屏障表面存在大量乳铁蛋白受体，能够利用乳铁蛋白介导细胞的胞吞作用来达到对药物的转运。国际上将乳铁蛋白作为脑靶向载药系统的研究，主要应用在脑肿瘤及中枢神经系统疾病为主。
以帕金森疾病为例，帕金森病表现为神经退化性疾病，在65岁以上人群中的发病率约为1.5%。有研究显示，脑内6-羟多巴胺具有诱导帕金森病的作用，而颅内注射尿皮激素能够抑制6-羟多巴胺的形成。Hu 等利用乳铁蛋白与PEG-PLGA制成纳米粒，利用乳铁蛋白的药物载体作用，将尿皮激素顺利递送给脑组织，以减轻6羟多巴胺引发的病变。阿尔茨海默病表现为神经退化性疾病，利用乳铁蛋白的药物载体功能，赵子明等借助乳铁蛋白来修饰季铵盐-十四烷酸-壳聚糖，俩制成具有阳离子的壳聚糖纳米粒，经过油酸的改性，使之带有磁性，在外磁场的作用下，促进纳米粒向脑内分布，从而治疗阿尔茨海默病。Liu等利用鼻内给药方式，可绕过血脑屏障对中枢神经系统进行治疗，利用乳铁蛋白修饰纳米粒，并依此为载体，以8个氨基酸长度的神经保护性短肽进行小鼠模拟试验，获得较好疗效。从阿尔茨海默病的致病因素来看，脑神经细胞中的淀粉样前体蛋白裂解产生β-淀粉样蛋白，抑制了脑神经的生长，Kuo等利用乳铁蛋白的修饰，将脂质体传送到人脑微血管内皮细胞，研究结果显示，对β-淀粉样蛋白具有较强的抑制作用，能够为治疗阿尔茨海默病提供新的给药途径。
脑胶质瘤作为颅内恶性肿瘤，其在成人的发病率为29%，儿童也有较大的患病风险。常规治疗中的手术切除、化疗、放疗等都易复发。Su等借助于乳铁蛋白与mPEG2000修饰牛血清白蛋白纳米粒载体，配合阿霉素来治疗大脑毛细血管内皮细胞及胶质瘤细胞，以提升靶向治疗率。另外，对于多形性胶质母细胞瘤是较为常见也是最具侵略性的原发性脑肿瘤，Kuo等通过肿瘤细胞表面叶酸受体的表达特性，将乳铁蛋白与叶酸修饰的PLGA纳米粒进行治疗，提高了血脑屏障的穿透率。研究发现，对于乳铁蛋白修饰的脑靶向递药系统，可以从优化药物剂量及利用率上，提高药物溶解度的同时，帮助药物更好的穿透血脑屏障的阻隔，达到提升药物转运率的目标，在临床上具有较大的发展潜力。
2 乳铁蛋白在肝、肺肿瘤靶向中的应用
干细胞癌变是世界三大致死癌症之一。在肝组织癌化中，其表面有一些过度表达的受体，对这些受体进行改性，有助于增强药物对癌细胞的疗效。很多研究者从诱发干细胞癌的致病因素进行分析，发现铁过量是致病关键，而铁又与血浆中的转铁蛋白结合，因此可以利用对铁的摄取量来控制转铁蛋白受体的数量。Golla等利用乳铁蛋白与阿霉素制成纳米粒，以静脉注射方式对大鼠进行试验，发现大鼠的肝结节明显减少，阿霉素在肝内的积累量也获得提升，靶向性增强。Wei等利用碳二亚胺偶联反应，将乳铁蛋白与酰胺键结合制成纳米粒，利用对肝癌细胞的亲和力和特异性，来实现对靶向部位癌细胞给送药物。肺癌的致死率较高，正常情况下肺组织中的TfR呈阴性，支气管粘膜上皮细胞多以低表达、阳性表达为主，而非校细胞肺癌的阳性表达率比正常肺组织细胞高四倍左右，因此具有潜在的靶点设计功能。Kurmi等利用碳二亚胺偶联反应，将乳铁蛋白与5.0G聚丙烯亚胺制成药物载体，载入氨甲喋呤来对肺癌细胞进行给药，提高了药物的滞留时间，大大降低了肺癌细胞的毒性。
3 乳铁蛋白在口服递药中的应用
从实验研究中发现，乳铁蛋白在61和93时会发生热变性，而温度的控制能够改善乳铁蛋白的化学稳定性。因此，在纳米粒的封装及递送中，借助于胃肠道可以实现口服给药，提高患者的顺应性。Zhang等利用乳鐵蛋白富含二硫键特征，与藤黄酸制成纳米粒，便于口服给药。结果表明，乳铁蛋白能够提升藤黄酸的抗肿瘤活性，口服途径作为给药载体具有可行性。Tokle等运用静电逐层沉淀法，将阳离子乳铁蛋白与乳球蛋白依次逐层包覆在脂滴表面而形成包衣，便于口服递送生物活性药物。结果表明，蛋白质纳米层包衣提升了药物在胃肠道的稳定性。
4 结语
乳铁蛋白作为药物载体，与某些高分子材料相比更具优势，特别是乳铁蛋白作为转铁蛋白之一，能够通过受体介导胞吞进入细胞内，完成对血脑屏障的穿透，提升给药的靶向性。同时，铁转蛋白在肝脏、肺部癌化中存在过度表达现象，因此可以利用乳铁蛋白药物载体的定位作用，对肝、肺癌细胞进行靶向治疗。另外，乳铁蛋白还可以采用口服递药方式，具有更好的顺应性和安全性，因此在临床上具有较广的研究价值。
参考文献
[1] 王元. 乳铁蛋白作为药物载体的研究评述[J]. 东南亚纵横. 2012（10）.
[2] 袁新涛. 乳铁蛋白评述[J]. 理论月刊. 2014（11）.
关键词：乳铁蛋白 药物载体 靶向治疗 靶向给药 研究进展
乳铁蛋白在化学构成上拥有一条单链的铁结合糖蛋白，分子质量为80kDa，大约有690个氨基酸残基构成。Sorensen等人于1939年首次发现，之后发现该蛋白质能够与两个三价铁离子结合，从而表现出红色。乳铁蛋白的分子结构为非球形单链，N端环与C端环由α螺旋连接，属于碱性蛋白质。研究发现，在乳铁蛋白不仅能够吸收铁离子，还能够夺取环境中的铁离子，从而表现为广谱抗菌性。另外，乳铁蛋白还能抗辐射，抑制多种肿瘤细胞的生长，表现出较强的抗癌性。随着对乳铁蛋白研究深入，发现其靶向配体潜力显著，尤其是在某些癌变组织中具有较强的表达现象。Kanwar等借助于对乳铁蛋白纳米粒的入胞机制分析，提出乳铁蛋白可以通过转铁蛋白受体或乳铁蛋白受体入胞，有助于靶点的设计。因此，利用乳铁蛋白的靶向配体作用来实现靶向给药或者利用乳铁蛋白直接制备相应的给药载体将具有较广的应用价值。
1 乳铁蛋白在脑靶向递药中的应用
血脑屏障是保护脑内环境的重要组织，主要防止血液中的有害物质对脑组织带来侵害。然而，在帕金森病、阿尔茨海默病疾病治疗中，由于脑血屏障的阻碍作用，无法实现对药物的有效传送。原因主要有三：一是血脑屏障的毛细血管连接紧密，可防止极性分子的通过；二是毛细血管内皮细胞在表达上以ATP方式结合盒转运蛋白方式，对药物分子具有排外形；三是由碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶等构成的酶类在物质代谢中防止外来物质转运入脑。正因为如此，对于常规的给药方式来说，难以有效送达颅内，如果增加药物的剂量，则可能增加药物毒性，对人体其他器官带来损害。乳铁蛋白作为药物载体，能够跨越脑血屏障的阻隔。研究发现，对于脑血屏障的内吞机制，主要表现在：一是受体介导的胞吞作用，即利用配体来与该配体的同源受体进行结合，从而跨越细胞膜；二是吸附性内吞作用，即利用非特异性机制将药物递送到细胞表面引起细胞内吞；三是巨胞饮。实验表明，对于受体介导被证明是最有效的传送方式，因为血脑屏障表面存在大量乳铁蛋白受体，能够利用乳铁蛋白介导细胞的胞吞作用来达到对药物的转运。国际上将乳铁蛋白作为脑靶向载药系统的研究，主要应用在脑肿瘤及中枢神经系统疾病为主。
以帕金森疾病为例，帕金森病表现为神经退化性疾病，在65岁以上人群中的发病率约为1.5%。有研究显示，脑内6-羟多巴胺具有诱导帕金森病的作用，而颅内注射尿皮激素能够抑制6-羟多巴胺的形成。Hu 等利用乳铁蛋白与PEG-PLGA制成纳米粒，利用乳铁蛋白的药物载体作用，将尿皮激素顺利递送给脑组织，以减轻6羟多巴胺引发的病变。阿尔茨海默病表现为神经退化性疾病，利用乳铁蛋白的药物载体功能，赵子明等借助乳铁蛋白来修饰季铵盐-十四烷酸-壳聚糖，俩制成具有阳离子的壳聚糖纳米粒，经过油酸的改性，使之带有磁性，在外磁场的作用下，促进纳米粒向脑内分布，从而治疗阿尔茨海默病。Liu等利用鼻内给药方式，可绕过血脑屏障对中枢神经系统进行治疗，利用乳铁蛋白修饰纳米粒，并依此为载体，以8个氨基酸长度的神经保护性短肽进行小鼠模拟试验，获得较好疗效。从阿尔茨海默病的致病因素来看，脑神经细胞中的淀粉样前体蛋白裂解产生β-淀粉样蛋白，抑制了脑神经的生长，Kuo等利用乳铁蛋白的修饰，将脂质体传送到人脑微血管内皮细胞，研究结果显示，对β-淀粉样蛋白具有较强的抑制作用，能够为治疗阿尔茨海默病提供新的给药途径。
脑胶质瘤作为颅内恶性肿瘤，其在成人的发病率为29%，儿童也有较大的患病风险。常规治疗中的手术切除、化疗、放疗等都易复发。Su等借助于乳铁蛋白与mPEG2000修饰牛血清白蛋白纳米粒载体，配合阿霉素来治疗大脑毛细血管内皮细胞及胶质瘤细胞，以提升靶向治疗率。另外，对于多形性胶质母细胞瘤是较为常见也是最具侵略性的原发性脑肿瘤，Kuo等通过肿瘤细胞表面叶酸受体的表达特性，将乳铁蛋白与叶酸修饰的PLGA纳米粒进行治疗，提高了血脑屏障的穿透率。研究发现，对于乳铁蛋白修饰的脑靶向递药系统，可以从优化药物剂量及利用率上，提高药物溶解度的同时，帮助药物更好的穿透血脑屏障的阻隔，达到提升药物转运率的目标，在临床上具有较大的发展潜力。
2 乳铁蛋白在肝、肺肿瘤靶向中的应用
干细胞癌变是世界三大致死癌症之一。在肝组织癌化中，其表面有一些过度表达的受体，对这些受体进行改性，有助于增强药物对癌细胞的疗效。很多研究者从诱发干细胞癌的致病因素进行分析，发现铁过量是致病关键，而铁又与血浆中的转铁蛋白结合，因此可以利用对铁的摄取量来控制转铁蛋白受体的数量。Golla等利用乳铁蛋白与阿霉素制成纳米粒，以静脉注射方式对大鼠进行试验，发现大鼠的肝结节明显减少，阿霉素在肝内的积累量也获得提升，靶向性增强。Wei等利用碳二亚胺偶联反应，将乳铁蛋白与酰胺键结合制成纳米粒，利用对肝癌细胞的亲和力和特异性，来实现对靶向部位癌细胞给送药物。肺癌的致死率较高，正常情况下肺组织中的TfR呈阴性，支气管粘膜上皮细胞多以低表达、阳性表达为主，而非校细胞肺癌的阳性表达率比正常肺组织细胞高四倍左右，因此具有潜在的靶点设计功能。Kurmi等利用碳二亚胺偶联反应，将乳铁蛋白与5.0G聚丙烯亚胺制成药物载体，载入氨甲喋呤来对肺癌细胞进行给药，提高了药物的滞留时间，大大降低了肺癌细胞的毒性。
3 乳铁蛋白在口服递药中的应用
从实验研究中发现，乳铁蛋白在61和93时会发生热变性，而温度的控制能够改善乳铁蛋白的化学稳定性。因此，在纳米粒的封装及递送中，借助于胃肠道可以实现口服给药，提高患者的顺应性。Zhang等利用乳鐵蛋白富含二硫键特征，与藤黄酸制成纳米粒，便于口服给药。结果表明，乳铁蛋白能够提升藤黄酸的抗肿瘤活性，口服途径作为给药载体具有可行性。Tokle等运用静电逐层沉淀法，将阳离子乳铁蛋白与乳球蛋白依次逐层包覆在脂滴表面而形成包衣，便于口服递送生物活性药物。结果表明，蛋白质纳米层包衣提升了药物在胃肠道的稳定性。
4 结语
乳铁蛋白作为药物载体，与某些高分子材料相比更具优势，特别是乳铁蛋白作为转铁蛋白之一，能够通过受体介导胞吞进入细胞内，完成对血脑屏障的穿透，提升给药的靶向性。同时，铁转蛋白在肝脏、肺部癌化中存在过度表达现象，因此可以利用乳铁蛋白药物载体的定位作用，对肝、肺癌细胞进行靶向治疗。另外，乳铁蛋白还可以采用口服递药方式，具有更好的顺应性和安全性，因此在临床上具有较广的研究价值。
参考文献
[1] 王元. 乳铁蛋白作为药物载体的研究评述[J]. 东南亚纵横. 2012（10）.
[2] 袁新涛. 乳铁蛋白评述[J]. 理论月刊. 2014（11）.