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[摘 要] 目的：比较应用去甲氧柔红霉素联合阿糖胞苷（IA）方案和柔红霉素联合阿糖胞苷（DA）方案诱导缓解急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）的临床疗效。方法：选取我院2011年5月至2012年5月收治的84例AML患者，随机分为IA组与DA组，各42例，分别以IA方案与DA方案进行化疗。比较两组患者临床疗效、不良反应及生存情况。结果：IA组总有效率为95.2%，显著高于DA组的61.9%，差异有显著统计学意义（P<0.01）。两组患者不良反应发生率与持续时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。IA组3年生存率为81.0%，显著高于DA组的38.1%，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：IA方案较DA方案能够更为明显地缓解AML患者临床症状，改善其生存情况，其安全性与DA方案相仿，不良反应可耐受，可作为AML诱导缓解首选方案。
[关键词] 去甲氧柔红霉素；柔红霉素；阿糖胞苷；急性髓系白血病；疗效
中图分类号：R733.71 文献标识码：B 文章编号：2095-5200（2015）06-076-03
DOI：10.11876/mimt201506030
[Abstract] Objective：To compare the clinical efficacy of IA and DA in the treatment of acute myeloid leukemia （AML）. Methods： 84 AML patients were randomly divided into IA group and DA group， 42 cases were treated with IA and 42 cases were treated with DA. The clinical efficacy， adverse reactions and survival of the two groups were compared. Results：The total effective rate of IA group was 95.2%， significantly higher than 61.9% in DA group （P < 0.01）.The incidence of adverse reactions in the two groups was not statistically significant （P > 0.05）. The 3 year survival rate of IA group was 81%， which was significantly higher than that was 38.1% of DA group （P < 0.05）. Conclusion： Compared with DA scheme ， the IA scheme can relieve the clinical symptoms of AML patients more obviously， and improve the survival of patients. The security of IA scheme is similar to that of DA scheme， and the adverse reactions can be tolerated， IA scheme can be used as the first choice for AML patients.
[Key words] Demethoxydaunorubicin； Daunorubicin； Cytosine arabinoside； AML
白血病细胞可浸润淋巴结、肝、脾等器官，其中累及髓系、病情发展迅速的，称为急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）[1]，好发于老年男性群体[2]。AML发病机制尚不明确，电离辐射等物理因素、含苯有机溶剂等化学因素，均在AML发生发展过程中扮演了重要角色，遗传、环境、饮食、生活习惯等其他因素也导致了AML发病[3]。柔红霉素联合阿糖胞苷（DA）方案是AML经典一线诱导方案，但该方案易引起多药耐药，临床完全缓解率不够理想。近年来，以去甲氧柔红霉素联合阿糖胞苷（IA）方案为代表新型化疗方案在AML治疗中受到了广泛关注[4]。为比较IA方案和DA方案对AML诱导缓解作用，笔者选取84例患者进行了前瞻性研究，现总结如下。
1 一般资料
选取我院2011年5月至2012年5月参照《血液病诊断及疗效标准》[5]，确诊AML的初诊患者84例。排除：1）M3型AML者；2）年龄<14岁；3）其他系统疾病转化导致AML；4）合并白血病反应、骨髓增生异常综合征、传染性单核细胞增多症等疾病。患者签署知情同意书后，随机数表法分为IA组与DA组，各42例。两组患者年龄、血常规、骨髓白血病细胞占比、性别比例、AML亚型等基线临床资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本临床研究经我院医学伦理委员会许可。
2 研究方法
2.1 治疗方法
IA组接受IA方案[6]：第1～3 d：去甲柔红霉素（商品名善唯达，注册证号H20110076，美国辉瑞制药有限公司，规格10 mg）静脉滴注，每日1次，每次8 mg/m2；第1～7 d：阿糖胞苷（商品名赛德萨，注册证号 H20100594，意大利阿特维斯制药有限公司，规格0.1 g）静脉滴注，每日1次，每次100 mg/m2。间隔2周，共治疗2个疗程。
DA组接受DA方案治疗[7]：第1～3 d：柔红霉素（注册证号H20100552，意大利阿特维斯制药有限公司，规格20 mg）静脉滴注，每日1次，每次40 mg/m2；阿糖胞苷用法用量同IA方案。间隔2周，共治疗2个疗程。 支持治疗：两组均接受止吐、营养心肌、保肝、护胃等支持治疗，必要时加用粒细胞集落刺激因子、抗感染等药物[8]。
2.2 观察指标
疗效评价参照《血液病诊断及疗效标准》，完全缓解（CR）：AML临床症状体征均消失，外周血中性粒细胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，白细胞分类中未见白血病细胞，骨髓原始粒细胞≤5%，红细胞、巨细胞系均正常，即白血病免疫学、细胞遗传学和分子生物学指标均恢复正常；部分缓解（PR）：骨髓原始粒细胞占比5%～20%，或临床症状、血象未达到CR标准；未缓解（NR）：骨髓象、临床症状、血象均未得到明显改善。总有效率=（CR+PR）/总例数×100%。
不良反应参照世界卫生组织（WHO）抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准[9]，观察治疗期间血液学、非血液学毒性反应发生情况。
随访：3年随访，采用电话随访及门诊随诊等方式进行。
3 统计学分析
SPSS18.0进行分析，计数资料以（n/%）表示，采用χ2检验，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，以P<0.05为有统计学意义。
4 结果
4.1 两组患者临床疗效比较
IA组总有效率为95.2%，显著高于DA组61.9%，差异有显著统计学意义（P<0.01）。
4.2 两组患者不良反应比较
两组患者不良反应发生率与持续时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
4.3 随访结果
随访至2015年5月，84例患者均获得有效随访。IA组3年生存率为81.0%（34/42），显著高于DA组38.1%（16/42），差异有统计学意义（P<0.05）。
5 讨论
目前临床治疗AML模式分为三步，依次为诱导缓解、巩固治疗及维持治疗，其中诱导缓解在整个治疗体系中占据基础地位，通过早期药物治疗，使患者病情达到CR状态，是保证接下来治疗方案彻底清楚机体微小残留灶、降低复发风险关键[10]。自20世纪70年代以来，以DA方案为代表AML治疗策略在临床得到了广泛应用，但其临床总有效率仅为60%左右，仍存在一定提升空间。
本研究DA组患者临床总有效率为61.9%，与上述结论相符。与此同时，接受IA方案治疗患者临床总有效率达到了95.2%，且其CR率亦高达83.3%，体现该方案能够有效诱导AML症状体征缓解，为接下来巩固治疗及维持治疗打下良好基础。去甲氧柔红霉素是一种新型蒽环/蒽醌类药物，是将柔红霉素C4位上甲基取代后制成新衍生物，较柔红霉素具有更高亲脂性[11]。这一特性使得药物更易透过细胞膜，嵌入细胞DNA双链碱基对中，将碱基对之间距离由0.34 nm翻倍至0.68 nm，从而促进DNA裂解。同时，该药物还可作用于拓扑异构酶Ⅱ，使DNA三级结构受到破坏，从而促进白血病细胞凋亡。Kantarjian等[13]指出，去甲柔红霉素较柔红霉素具有更长半衰期，其血浆半衰期长达41～69 h，且药物自身及其代谢产物在有核细胞和骨髓细胞浓度，是柔红霉素100倍以上，故能够发挥持续、有效清除白血病细胞作用。
此外，亦有学者研究发现，去甲柔红霉素特殊结构使其更易通过血脑屏障，可进一步发挥药效，且与经典蒽环类药物比较，去甲柔红霉素不会诱导P糖蛋白（P-Gp）表达，不仅不会与柔红霉素发生交叉耐药，更进一步降低患者产生获得性耐药风险[14]，能够达到较高临床缓解率与生存率。本研究IA组3年生存率为81.0%，显著高于DA组38.1%，亦印证了上述结论。
两组患者均有着较高不良反应发生率，并以血液学毒性表现最为明显，这主要与两种方案较高骨髓抑制率有关。需要注意是，随着患者骨髓受到抑制、免疫功能受到影响，其感染发生率处于较高水平，治疗期间应注重抗感染支持治疗，对血红蛋白、血小板过度减少患者，应及时输注经白细胞过滤、辐照后血小板浓缩制剂，以期在降低患者出血风险同时，规避输血反应及移植物抗宿主病发生[15]，保证支持治疗安全性。
综上所述，应用IA方案治疗AML缓解率显著高于DA方案，两种方案安全性无明显差异，均具有良好安全性，AML患者，可首选IA方案治疗。
参 考 文 献
[1] Wang F， Yuan HL， Duan XL， et al. [Analysis of the therapeutic efficacy and prognosis for acute myeloid leukemia M2a patients treated by IA and DA regimens][J]. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi， 2014， 22（4）： 976-981.
[2] 王德文， 王卫， 荣大为， 等. 不同剂量 DA 方案治疗老年急性髓系白血病疗效[J]. 实用医学杂志， 2014， 30（2）： 334-335.
[3] Jabbour E， Kantarjian H， Ravandi F， et al. A phase 1‐2 study of a farnesyltransferase inhibitor， tipifarnib， combined with idarubicin and cytarabine for patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia and high‐risk myelodysplastic syndrome[J]. Cancer， 2011， 117（6）： 1236-1244.
[4] Bowtell D D， B?hm S， Ahmed A A， et al. Rethinking ovarian cancer II： reducing mortality from high-grade serous ovarian cancer[J]. Nature Reviews Cancer， 2015， 15（11）： 668-679. [5] 血液病诊断及疗效标准[M]. 科学出版社， 1998.
[6] Ntziachristos P， Tsirigos A， Van Vlierberghe P， et al. Genetic inactivation of the polycomb repressive complex 2 in T cell acute lymphoblastic leukemia[J]. Nat Med， 2012， 18（2）： 298-301.
[7] Mrózek K， Marcucci G， Nicolet D， et al. Prognostic significance of the European LeukemiaNet standardized system for reporting cytogenetic and molecular alterations in adults with acute myeloid leukemia[J]. J Clin Oncol， 2012， 30（36）： 4515-4523.
[8] 田冬华， 甘思林， 孙慧. CAG 与 DA 方案治疗老年急性髓系白血病临床疗效观察[J]. 中国实用医刊， 2014， 41（5）： 120-121.
[9] Xia B， Tian C， Guo S， et al. c-Myc plays part in drug resistance mediated by bone marrow stromal cells in acute myeloid leukemia[J]. Leukemia research， 2015， 39（1）： 92-99.
[10] 杨斌， 曹祥山， 王彪， 等. FLAG 方案与 IA 方案治疗初治急性髓系白血病临床对比观察[J]. 中华血液学杂志， 2012， 33（2）： 141-143.
[11] Vaughan S， Coward J I， Bast R C， et al. Rethinking ovarian cancer： recommendations for improving outcomes[J]. Nature Reviews Cancer， 2011， 11（10）： 719-725.
[12] 李鑫雨.IA与DA方案对初治急性髓系白血病疗效分析[D].济南：山东大学，2012.
[13] Kantarjian H， O’Brien S， Jabbour E， et al. Effectiveness of homoharringtonine （omacetaxine mepesuccinate） for treatment of acute myeloid leukemia： a meta-analysis of Chinese studies[J]. Clin Lymphoma Myeloma Leuk， 2015， 15（1）： 13-21.
[14] Michallet M， Bénet T， Sobh M， et al. Invasive aspergillosis： an important risk factor on the short-and long-term survival of acute myeloid leukemia （AML） patients[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis， 2012， 31（6）： 991-997.
[15] Jabbour E， Ravandi F， Borthakur G， et al. A Phase II expansion study of vorinostat in combination with idarubicin and cytarabine for patients with acute myelogenous leukemia （AML） with FLT3 molecular alterations[J]. Blood， 2013， 122（21）： 2684-2684.
[关键词] 去甲氧柔红霉素；柔红霉素；阿糖胞苷；急性髓系白血病；疗效
中图分类号：R733.71 文献标识码：B 文章编号：2095-5200（2015）06-076-03
DOI：10.11876/mimt201506030
[Abstract] Objective：To compare the clinical efficacy of IA and DA in the treatment of acute myeloid leukemia （AML）. Methods： 84 AML patients were randomly divided into IA group and DA group， 42 cases were treated with IA and 42 cases were treated with DA. The clinical efficacy， adverse reactions and survival of the two groups were compared. Results：The total effective rate of IA group was 95.2%， significantly higher than 61.9% in DA group （P < 0.01）.The incidence of adverse reactions in the two groups was not statistically significant （P > 0.05）. The 3 year survival rate of IA group was 81%， which was significantly higher than that was 38.1% of DA group （P < 0.05）. Conclusion： Compared with DA scheme ， the IA scheme can relieve the clinical symptoms of AML patients more obviously， and improve the survival of patients. The security of IA scheme is similar to that of DA scheme， and the adverse reactions can be tolerated， IA scheme can be used as the first choice for AML patients.
[Key words] Demethoxydaunorubicin； Daunorubicin； Cytosine arabinoside； AML
白血病细胞可浸润淋巴结、肝、脾等器官，其中累及髓系、病情发展迅速的，称为急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）[1]，好发于老年男性群体[2]。AML发病机制尚不明确，电离辐射等物理因素、含苯有机溶剂等化学因素，均在AML发生发展过程中扮演了重要角色，遗传、环境、饮食、生活习惯等其他因素也导致了AML发病[3]。柔红霉素联合阿糖胞苷（DA）方案是AML经典一线诱导方案，但该方案易引起多药耐药，临床完全缓解率不够理想。近年来，以去甲氧柔红霉素联合阿糖胞苷（IA）方案为代表新型化疗方案在AML治疗中受到了广泛关注[4]。为比较IA方案和DA方案对AML诱导缓解作用，笔者选取84例患者进行了前瞻性研究，现总结如下。
1 一般资料
选取我院2011年5月至2012年5月参照《血液病诊断及疗效标准》[5]，确诊AML的初诊患者84例。排除：1）M3型AML者；2）年龄<14岁；3）其他系统疾病转化导致AML；4）合并白血病反应、骨髓增生异常综合征、传染性单核细胞增多症等疾病。患者签署知情同意书后，随机数表法分为IA组与DA组，各42例。两组患者年龄、血常规、骨髓白血病细胞占比、性别比例、AML亚型等基线临床资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本临床研究经我院医学伦理委员会许可。
2 研究方法
2.1 治疗方法
IA组接受IA方案[6]：第1～3 d：去甲柔红霉素（商品名善唯达，注册证号H20110076，美国辉瑞制药有限公司，规格10 mg）静脉滴注，每日1次，每次8 mg/m2；第1～7 d：阿糖胞苷（商品名赛德萨，注册证号 H20100594，意大利阿特维斯制药有限公司，规格0.1 g）静脉滴注，每日1次，每次100 mg/m2。间隔2周，共治疗2个疗程。
DA组接受DA方案治疗[7]：第1～3 d：柔红霉素（注册证号H20100552，意大利阿特维斯制药有限公司，规格20 mg）静脉滴注，每日1次，每次40 mg/m2；阿糖胞苷用法用量同IA方案。间隔2周，共治疗2个疗程。 支持治疗：两组均接受止吐、营养心肌、保肝、护胃等支持治疗，必要时加用粒细胞集落刺激因子、抗感染等药物[8]。
2.2 观察指标
疗效评价参照《血液病诊断及疗效标准》，完全缓解（CR）：AML临床症状体征均消失，外周血中性粒细胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，白细胞分类中未见白血病细胞，骨髓原始粒细胞≤5%，红细胞、巨细胞系均正常，即白血病免疫学、细胞遗传学和分子生物学指标均恢复正常；部分缓解（PR）：骨髓原始粒细胞占比5%～20%，或临床症状、血象未达到CR标准；未缓解（NR）：骨髓象、临床症状、血象均未得到明显改善。总有效率=（CR+PR）/总例数×100%。
不良反应参照世界卫生组织（WHO）抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准[9]，观察治疗期间血液学、非血液学毒性反应发生情况。
随访：3年随访，采用电话随访及门诊随诊等方式进行。
3 统计学分析
SPSS18.0进行分析，计数资料以（n/%）表示，采用χ2检验，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，以P<0.05为有统计学意义。
4 结果
4.1 两组患者临床疗效比较
IA组总有效率为95.2%，显著高于DA组61.9%，差异有显著统计学意义（P<0.01）。
4.2 两组患者不良反应比较
两组患者不良反应发生率与持续时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
4.3 随访结果
随访至2015年5月，84例患者均获得有效随访。IA组3年生存率为81.0%（34/42），显著高于DA组38.1%（16/42），差异有统计学意义（P<0.05）。
5 讨论
目前临床治疗AML模式分为三步，依次为诱导缓解、巩固治疗及维持治疗，其中诱导缓解在整个治疗体系中占据基础地位，通过早期药物治疗，使患者病情达到CR状态，是保证接下来治疗方案彻底清楚机体微小残留灶、降低复发风险关键[10]。自20世纪70年代以来，以DA方案为代表AML治疗策略在临床得到了广泛应用，但其临床总有效率仅为60%左右，仍存在一定提升空间。
本研究DA组患者临床总有效率为61.9%，与上述结论相符。与此同时，接受IA方案治疗患者临床总有效率达到了95.2%，且其CR率亦高达83.3%，体现该方案能够有效诱导AML症状体征缓解，为接下来巩固治疗及维持治疗打下良好基础。去甲氧柔红霉素是一种新型蒽环/蒽醌类药物，是将柔红霉素C4位上甲基取代后制成新衍生物，较柔红霉素具有更高亲脂性[11]。这一特性使得药物更易透过细胞膜，嵌入细胞DNA双链碱基对中，将碱基对之间距离由0.34 nm翻倍至0.68 nm，从而促进DNA裂解。同时，该药物还可作用于拓扑异构酶Ⅱ，使DNA三级结构受到破坏，从而促进白血病细胞凋亡。Kantarjian等[13]指出，去甲柔红霉素较柔红霉素具有更长半衰期，其血浆半衰期长达41～69 h，且药物自身及其代谢产物在有核细胞和骨髓细胞浓度，是柔红霉素100倍以上，故能够发挥持续、有效清除白血病细胞作用。
此外，亦有学者研究发现，去甲柔红霉素特殊结构使其更易通过血脑屏障，可进一步发挥药效，且与经典蒽环类药物比较，去甲柔红霉素不会诱导P糖蛋白（P-Gp）表达，不仅不会与柔红霉素发生交叉耐药，更进一步降低患者产生获得性耐药风险[14]，能够达到较高临床缓解率与生存率。本研究IA组3年生存率为81.0%，显著高于DA组38.1%，亦印证了上述结论。
两组患者均有着较高不良反应发生率，并以血液学毒性表现最为明显，这主要与两种方案较高骨髓抑制率有关。需要注意是，随着患者骨髓受到抑制、免疫功能受到影响，其感染发生率处于较高水平，治疗期间应注重抗感染支持治疗，对血红蛋白、血小板过度减少患者，应及时输注经白细胞过滤、辐照后血小板浓缩制剂，以期在降低患者出血风险同时，规避输血反应及移植物抗宿主病发生[15]，保证支持治疗安全性。
综上所述，应用IA方案治疗AML缓解率显著高于DA方案，两种方案安全性无明显差异，均具有良好安全性，AML患者，可首选IA方案治疗。
参 考 文 献
[1] Wang F， Yuan HL， Duan XL， et al. [Analysis of the therapeutic efficacy and prognosis for acute myeloid leukemia M2a patients treated by IA and DA regimens][J]. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi， 2014， 22（4）： 976-981.
[2] 王德文， 王卫， 荣大为， 等. 不同剂量 DA 方案治疗老年急性髓系白血病疗效[J]. 实用医学杂志， 2014， 30（2）： 334-335.
[3] Jabbour E， Kantarjian H， Ravandi F， et al. A phase 1‐2 study of a farnesyltransferase inhibitor， tipifarnib， combined with idarubicin and cytarabine for patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia and high‐risk myelodysplastic syndrome[J]. Cancer， 2011， 117（6）： 1236-1244.
[4] Bowtell D D， B?hm S， Ahmed A A， et al. Rethinking ovarian cancer II： reducing mortality from high-grade serous ovarian cancer[J]. Nature Reviews Cancer， 2015， 15（11）： 668-679. [5] 血液病诊断及疗效标准[M]. 科学出版社， 1998.
[6] Ntziachristos P， Tsirigos A， Van Vlierberghe P， et al. Genetic inactivation of the polycomb repressive complex 2 in T cell acute lymphoblastic leukemia[J]. Nat Med， 2012， 18（2）： 298-301.
[7] Mrózek K， Marcucci G， Nicolet D， et al. Prognostic significance of the European LeukemiaNet standardized system for reporting cytogenetic and molecular alterations in adults with acute myeloid leukemia[J]. J Clin Oncol， 2012， 30（36）： 4515-4523.
[8] 田冬华， 甘思林， 孙慧. CAG 与 DA 方案治疗老年急性髓系白血病临床疗效观察[J]. 中国实用医刊， 2014， 41（5）： 120-121.
[9] Xia B， Tian C， Guo S， et al. c-Myc plays part in drug resistance mediated by bone marrow stromal cells in acute myeloid leukemia[J]. Leukemia research， 2015， 39（1）： 92-99.
[10] 杨斌， 曹祥山， 王彪， 等. FLAG 方案与 IA 方案治疗初治急性髓系白血病临床对比观察[J]. 中华血液学杂志， 2012， 33（2）： 141-143.
[11] Vaughan S， Coward J I， Bast R C， et al. Rethinking ovarian cancer： recommendations for improving outcomes[J]. Nature Reviews Cancer， 2011， 11（10）： 719-725.
[12] 李鑫雨.IA与DA方案对初治急性髓系白血病疗效分析[D].济南：山东大学，2012.
[13] Kantarjian H， O’Brien S， Jabbour E， et al. Effectiveness of homoharringtonine （omacetaxine mepesuccinate） for treatment of acute myeloid leukemia： a meta-analysis of Chinese studies[J]. Clin Lymphoma Myeloma Leuk， 2015， 15（1）： 13-21.
[14] Michallet M， Bénet T， Sobh M， et al. Invasive aspergillosis： an important risk factor on the short-and long-term survival of acute myeloid leukemia （AML） patients[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis， 2012， 31（6）： 991-997.
[15] Jabbour E， Ravandi F， Borthakur G， et al. A Phase II expansion study of vorinostat in combination with idarubicin and cytarabine for patients with acute myelogenous leukemia （AML） with FLT3 molecular alterations[J]. Blood， 2013， 122（21）： 2684-2684.