论文部分内容阅读
【摘 要】目的：探讨头孢替唑钠的合成工艺，探索最佳合成方法。方法：选取7-氨基头孢（7-ACA）作为原料，将其余1H-四氮唑乙酸-1，3，4-噻二唑-2硫酯反应，得到中间体7-头孢烷酸，得到该物质后，选取甲磺酸作为催化剂，经取代反应制得头孢替唑酸，使头孢替唑酸与碳酸氢钠反应，制得头孢替唑钠化合物。结果：通过对头孢替唑钠合成工艺的研究，实现了对头孢替唑钠合成工艺的优化，改进后的工艺具有操作简便等特点。结论：改进后的合成工艺结语操作简单、方便的特点，有效降低了成本投入，这种工艺可以广泛推广应用。
【关键词】头孢替唑钠;合成工艺;研究
经过大量的试验证实，尤其是体外抗菌实验的研究表明，头孢替唑钠对某一类细菌其抗菌活性非常高，比如革兰阳性以及阴性菌等，此外，头孢替唑钠对某一类细菌具有非常高的稳定性，比如耐药性金葡萄菌等，而且这种药物的肾毒性比较低。根据实验结果发现，在众多的使用头孢替唑钠产品的患者中，只有不超过1%的患者出现了不良反应，所以头孢替唑钠药物可以在临床中广泛使用，目前该药物已经被大量的应用患者中，并且举得了显著的疗效，再加之其不良反应十分少见，因此每年市场上对此药物都有很大的需求。
头孢替唑钠是一种西药类药物，该药物主要成份为头孢菌素类药物，在医疗机构中的应用，以注射液为主。头孢替唑钠具有抗菌活性高、交叉耐药性小、毒副作用小等特点，临床治疗期间主要用于呼吸系统、泌尿系统感染、败血症、腹膜炎、创伤性感染等病症。现阶段而言，头孢替唑钠药物的用量在不断增加，结合其生产工艺来看，存在生产成本较高的特点，对此，本文结合头孢替唑钠的合成工艺，对其进行改进、优化，降低其生产成本，推动医药行业的发展。
1.合成路线
文献报道的方法是以1H-四氮唑乙酸为起始原料，先制得酰氯，制得重要中间体7-氨基-3-（1，3，4-噻二唑-5-基）硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸，再与1H-四氮唑-1-乙酰氯反应制得头孢替唑。
酰氯法会对环境造成污染、成本较高、收率较低。文献报道，四氮唑乙酸、N，N'-二环己基碳二亚胺和7-氨基头孢烯酸在二甲亚砜中进行反应，然后将反应中间体同噻二唑硫醇反应制得头孢替唑，头孢替唑晶体加入碳酸氢钠水溶液中，室温搅拌溶解，加人活性碳，搅拌脱色，然后钛棒过滤脱碳，滤液用0.22μm微孔滤膜过滤，搅拌下向滤液中加入无菌处理的异丙醇和乙醇混合溶液，溶液降温至0℃，然后保持搅拌速度搅拌析晶3小时，再过滤，用无菌异丙醇和乙醇混合溶液洗涤滤饼，减压干燥4小时。该路线简单，但收率较低。
将Boc基保护的（Z）-2-（2-氨基噻唑-4基）-戊烯酸（1）溶于有机溶剂中，加入甲基磺酰氯进行反应得酰化产物10，加人主环化合物3-羟甲基-7-氨基头孢菌烷酸（7-HACA），10和7-HACA发生酰胺化反应，再加入氯磺酰异氰酸酯（CSI）对3-位羟甲基的羟基进行氨甲酰化反应得Boc基保护的头孢卡品游离酸，最后加入二异丙胺成盐得产品。此方法同样存在收率低，成本高等缺点。
本实验参照文献β-氨基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸的合成研究和头孢替唑钠的合成工艺研究，以乙酸为溶剂、甲磺酸为催化剂，中间体3与2-巯基-1，3，4-噻二唑反应，再与碳酸氢钠反应制得目标化合物头孢替唑钠。
2.实验部分
仪器：电功搅拌机、台式PH计、超导核磁共振仪、质谱仪、高效液相色谱仪。原料：合成原料、试剂、分析纯等。
2.11H-四氮唑乙酸-1，3，4-噻二唑-2-硫酯（2，活性酯）的合成
精确称取四氮唑乙酸12.93g（0.101mol）、-2-硫酯基-1，3，4-噻二唑11.40g（96.6mmol），称取后将其置于250ml圆底烧瓶中，置入烧瓶中后，向烧瓶中加入150ml四氢呋喃，然后再采取缓慢加入的方式缓缓加入21.75g（0.105mol）DCC，将其置于水浴下等待其发生反应，待反应2h后取出。取出后，除去原溶液中的1，3-二环己基脲（DCU），之后进行溶液的过滤操作，完成溶液过滤操作后，进行溶液的减压浓缩操作，浓缩到一定程度后，向溶液中加入100ml石油醚，给予拌和、搅拌操作;搅拌完成后，进行溶液的过滤处理，将过滤后的物质进行收集，干燥处理，得到黄色粉末状物质，实验中得到20.79g，其收率为94.4%。
2.27-（1H-四氮唑乙酰氨基）头孢烷酸（3）的合成
精确称取21.76g（80mmol）7-ACA，将其置于500ml圆底烧瓶中，放置后在向烧瓶内加入300ml氯仿、40ml三乙胺，在水浴条件下，制备活性酯（2），制备反应持续4h。反应时间达到后，取出，向溶液中加入200ml水，分取水层，调节溶液中的酸碱度，调节溶液为1.4mol/L盐酸，将溶液中的PH值调节到2.0，水浴下搅拌2h。调节完成后，进行溶液的过滤操作，将过滤物质进行洗涤，使其呈现中性状态，给予过滤物真空干燥处理，得到头孢烷酸（3）29.03g，收率为95.0%。
2.3头孢唑酸的合成
精确称取29.03g（76mmol）中间体（3）头孢烷酸与10.76g（91mmol）2-巯基-1，3，4-噻二唑，将其置于500ml圆底烧瓶中，置入后，加入250ml乙酸，采用逐滴加入的方法，向烧瓶中加入24.65ml（380mmol）甲磺酸，加入后，使溶液的温度升高至50℃，持续反应3h。
2.4头孢替唑钠（1）的合成
称取27.72g（63mmol）头孢替唑酸置于250mL烧瓶中，加人55mL水和5.30g（63mmol）碳酸氢钠，搅拌溶解后加110mL乙醇，冰浴下搅拌3h。过滤，洗涤，真空干燥得头孢替唑钠（1）26.25g，收率90.2%，纯度98.5%（HPLC，归一化法）。
3.讨论
首先，注射用水量对头孢替唑钠合成收率有一定的影响，当其为110mL时，因为头孢替唑并没有完成的溶解，因此收率并不高，但是当注射用水量达到120mL时，该剂量作为合适，头孢替唑能够完全溶解，并且正好变为饱和溶液，盐液浓度达到最大值，所以收率也就达到了最大值，但是120mL的注射用水量與传统的合成工艺所需要的用量相比依然是比较低的，从这个角度来说，适当降低注射用水量对头孢替唑钠合成收率具有一定的积极效果。
其次，结晶无水乙醇的用量对合成头孢替唑钠也有一定的影响，如果将其适当的降低，即会发现头孢替唑钠合成收率降低，从这一点中可以看出传统的合成工艺中无水乙醇用量非常合适，其配比比较合理，如果降低其用量，头孢唑钠形成的晶体并不能全部析出，所以对头孢替唑钠收率会产生比较大的消极影响。
最后，如果将盐用水的用量适当的降低，将无水乙醇用量也适当的降低，从上述实验数据中也可以发现，头孢替唑钠收率也会明显的降低，这主要是因为盐液浓度相比较而言比较高，当结晶溶媒用量在一定程度上有所降低时，头孢替唑晶体无法被完全的析出，所以收益率有所降低。
头孢替唑钠是一种常见的抗菌类药物，其应用方式一般为注射用，基于时代的发展，医疗水平的提升，医疗行业对于该药物的需求量越来越多。然而结合该药物的生产工艺来看，具有生产成本高、生产效率较为低下的特点，对此，进行该药物生产工艺的优化亟待进行。本文研究过程中，对药物的合成工艺进行了相关改进，从改进效果来看，既能够取得生产效率上的提升，也能够降低生产成本，这表明，合成工艺的改进具有可行性，可以进行广泛推广应用。
参考文献
[1]王道社，杨宪伟，杨媛媛.头孢替唑钠工艺研究[J].化工管理，2017，000（029）：52，54.
[2]徐淑明，孙聿彬.优化头孢替唑钠合成工艺[J].科技致富向导，2013（15）：249-249.
[3]韩彬，高燕霞，庞文哲，等.2D-LC-IT-TOF/MS法鉴定注射用头孢替唑钠未知杂质3的结构[J].中国药师，2019.
【关键词】头孢替唑钠;合成工艺;研究
经过大量的试验证实，尤其是体外抗菌实验的研究表明，头孢替唑钠对某一类细菌其抗菌活性非常高，比如革兰阳性以及阴性菌等，此外，头孢替唑钠对某一类细菌具有非常高的稳定性，比如耐药性金葡萄菌等，而且这种药物的肾毒性比较低。根据实验结果发现，在众多的使用头孢替唑钠产品的患者中，只有不超过1%的患者出现了不良反应，所以头孢替唑钠药物可以在临床中广泛使用，目前该药物已经被大量的应用患者中，并且举得了显著的疗效，再加之其不良反应十分少见，因此每年市场上对此药物都有很大的需求。
头孢替唑钠是一种西药类药物，该药物主要成份为头孢菌素类药物，在医疗机构中的应用，以注射液为主。头孢替唑钠具有抗菌活性高、交叉耐药性小、毒副作用小等特点，临床治疗期间主要用于呼吸系统、泌尿系统感染、败血症、腹膜炎、创伤性感染等病症。现阶段而言，头孢替唑钠药物的用量在不断增加，结合其生产工艺来看，存在生产成本较高的特点，对此，本文结合头孢替唑钠的合成工艺，对其进行改进、优化，降低其生产成本，推动医药行业的发展。
1.合成路线
文献报道的方法是以1H-四氮唑乙酸为起始原料，先制得酰氯，制得重要中间体7-氨基-3-（1，3，4-噻二唑-5-基）硫甲基-2-头孢烯-2-羧酸，再与1H-四氮唑-1-乙酰氯反应制得头孢替唑。
酰氯法会对环境造成污染、成本较高、收率较低。文献报道，四氮唑乙酸、N，N'-二环己基碳二亚胺和7-氨基头孢烯酸在二甲亚砜中进行反应，然后将反应中间体同噻二唑硫醇反应制得头孢替唑，头孢替唑晶体加入碳酸氢钠水溶液中，室温搅拌溶解，加人活性碳，搅拌脱色，然后钛棒过滤脱碳，滤液用0.22μm微孔滤膜过滤，搅拌下向滤液中加入无菌处理的异丙醇和乙醇混合溶液，溶液降温至0℃，然后保持搅拌速度搅拌析晶3小时，再过滤，用无菌异丙醇和乙醇混合溶液洗涤滤饼，减压干燥4小时。该路线简单，但收率较低。
将Boc基保护的（Z）-2-（2-氨基噻唑-4基）-戊烯酸（1）溶于有机溶剂中，加入甲基磺酰氯进行反应得酰化产物10，加人主环化合物3-羟甲基-7-氨基头孢菌烷酸（7-HACA），10和7-HACA发生酰胺化反应，再加入氯磺酰异氰酸酯（CSI）对3-位羟甲基的羟基进行氨甲酰化反应得Boc基保护的头孢卡品游离酸，最后加入二异丙胺成盐得产品。此方法同样存在收率低，成本高等缺点。
本实验参照文献β-氨基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸的合成研究和头孢替唑钠的合成工艺研究，以乙酸为溶剂、甲磺酸为催化剂，中间体3与2-巯基-1，3，4-噻二唑反应，再与碳酸氢钠反应制得目标化合物头孢替唑钠。
2.实验部分
仪器：电功搅拌机、台式PH计、超导核磁共振仪、质谱仪、高效液相色谱仪。原料：合成原料、试剂、分析纯等。
2.11H-四氮唑乙酸-1，3，4-噻二唑-2-硫酯（2，活性酯）的合成
精确称取四氮唑乙酸12.93g（0.101mol）、-2-硫酯基-1，3，4-噻二唑11.40g（96.6mmol），称取后将其置于250ml圆底烧瓶中，置入烧瓶中后，向烧瓶中加入150ml四氢呋喃，然后再采取缓慢加入的方式缓缓加入21.75g（0.105mol）DCC，将其置于水浴下等待其发生反应，待反应2h后取出。取出后，除去原溶液中的1，3-二环己基脲（DCU），之后进行溶液的过滤操作，完成溶液过滤操作后，进行溶液的减压浓缩操作，浓缩到一定程度后，向溶液中加入100ml石油醚，给予拌和、搅拌操作;搅拌完成后，进行溶液的过滤处理，将过滤后的物质进行收集，干燥处理，得到黄色粉末状物质，实验中得到20.79g，其收率为94.4%。
2.27-（1H-四氮唑乙酰氨基）头孢烷酸（3）的合成
精确称取21.76g（80mmol）7-ACA，将其置于500ml圆底烧瓶中，放置后在向烧瓶内加入300ml氯仿、40ml三乙胺，在水浴条件下，制备活性酯（2），制备反应持续4h。反应时间达到后，取出，向溶液中加入200ml水，分取水层，调节溶液中的酸碱度，调节溶液为1.4mol/L盐酸，将溶液中的PH值调节到2.0，水浴下搅拌2h。调节完成后，进行溶液的过滤操作，将过滤物质进行洗涤，使其呈现中性状态，给予过滤物真空干燥处理，得到头孢烷酸（3）29.03g，收率为95.0%。
2.3头孢唑酸的合成
精确称取29.03g（76mmol）中间体（3）头孢烷酸与10.76g（91mmol）2-巯基-1，3，4-噻二唑，将其置于500ml圆底烧瓶中，置入后，加入250ml乙酸，采用逐滴加入的方法，向烧瓶中加入24.65ml（380mmol）甲磺酸，加入后，使溶液的温度升高至50℃，持续反应3h。
2.4头孢替唑钠（1）的合成
称取27.72g（63mmol）头孢替唑酸置于250mL烧瓶中，加人55mL水和5.30g（63mmol）碳酸氢钠，搅拌溶解后加110mL乙醇，冰浴下搅拌3h。过滤，洗涤，真空干燥得头孢替唑钠（1）26.25g，收率90.2%，纯度98.5%（HPLC，归一化法）。
3.讨论
首先，注射用水量对头孢替唑钠合成收率有一定的影响，当其为110mL时，因为头孢替唑并没有完成的溶解，因此收率并不高，但是当注射用水量达到120mL时，该剂量作为合适，头孢替唑能够完全溶解，并且正好变为饱和溶液，盐液浓度达到最大值，所以收率也就达到了最大值，但是120mL的注射用水量與传统的合成工艺所需要的用量相比依然是比较低的，从这个角度来说，适当降低注射用水量对头孢替唑钠合成收率具有一定的积极效果。
其次，结晶无水乙醇的用量对合成头孢替唑钠也有一定的影响，如果将其适当的降低，即会发现头孢替唑钠合成收率降低，从这一点中可以看出传统的合成工艺中无水乙醇用量非常合适，其配比比较合理，如果降低其用量，头孢唑钠形成的晶体并不能全部析出，所以对头孢替唑钠收率会产生比较大的消极影响。
最后，如果将盐用水的用量适当的降低，将无水乙醇用量也适当的降低，从上述实验数据中也可以发现，头孢替唑钠收率也会明显的降低，这主要是因为盐液浓度相比较而言比较高，当结晶溶媒用量在一定程度上有所降低时，头孢替唑晶体无法被完全的析出，所以收益率有所降低。
头孢替唑钠是一种常见的抗菌类药物，其应用方式一般为注射用，基于时代的发展，医疗水平的提升，医疗行业对于该药物的需求量越来越多。然而结合该药物的生产工艺来看，具有生产成本高、生产效率较为低下的特点，对此，进行该药物生产工艺的优化亟待进行。本文研究过程中，对药物的合成工艺进行了相关改进，从改进效果来看，既能够取得生产效率上的提升，也能够降低生产成本，这表明，合成工艺的改进具有可行性，可以进行广泛推广应用。
参考文献
[1]王道社，杨宪伟，杨媛媛.头孢替唑钠工艺研究[J].化工管理，2017，000（029）：52，54.
[2]徐淑明，孙聿彬.优化头孢替唑钠合成工艺[J].科技致富向导，2013（15）：249-249.
[3]韩彬，高燕霞，庞文哲，等.2D-LC-IT-TOF/MS法鉴定注射用头孢替唑钠未知杂质3的结构[J].中国药师，2019.