胶质瘤免疫治疗的前景及挑战

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胶质瘤是大脑中最常见的原发性肿瘤,占中枢神经系统恶性肿瘤的81%。即使目前已经形成了以手术切除为主,辅以替莫唑胺化疗、放疗、靶向治疗以及电场治疗等多种手段的综合治疗方法,胶质瘤患者的预后仍然不容乐观。

在过去的十年里,免疫疗法极大地改变了肿瘤的治疗格局。免疫检查点抑制剂是目前研究最为明确、应用最为广泛的免疫疗法之一,它在大多数肿瘤中都表现出了显著的抑癌效果。此外还有多种其他类别的免疫治疗也获得了FDA的批准,包括嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)T细胞疗法、细胞因子疗法、溶瘤病毒疗法和肿瘤疫苗。除批准的治疗外,许多其他的免疫疗法目前也在临床研究中。然而,这些具有极大抗癌潜力的治疗方法在应用到胶质瘤中时却遇到了严峻的挑战。原因之一是中枢神经系统中存在的特殊结构——血脑屏障,这种独特的结构阻止了大多数抗肿瘤药物或细胞进入大脑。而更重要的原因是胶质瘤具有免疫抑制性质,一方面胶质瘤细胞表达高水平的免疫抑制因子,如程序性死亡受体配体1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)和吲哚胺2,3-双加氧酶,这限制了抗原的呈递。另一方面,胶质瘤微环境中存在大量免疫抑制细胞群,主要包括肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophage,TAM)与调节性T细胞。TAM分泌IL-10和转化生长因子β,可以降低机体免疫细胞的活性。调节性T细胞能够通过耗尽细胞毒性T淋巴细胞来抑制肿瘤细胞免疫效应。此外,胶质瘤表现出低突变负担,向免疫系统提供的治疗靶点很少。胶质瘤这样的免疫特征,导致了免疫疗法在胶质瘤治疗中,无法获得和其它肿瘤类似的治疗效果。

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