我们通过对340例胃癌配对组织的外显子测序(包括125例肠型胃癌和弥漫型胃癌的外显子测序、130例远端胃癌和近端胃癌的外显子测序、85例化疗耐药的外显子测序)、43个细胞的单细胞测序、171例胃癌配对组织的全基因组测序(对其中24例完成了转录组测序),3例胃癌细胞系的全基因组测序,其中外显子测序和全基因组测序,获得了胃癌的基因组数据并对突变基因的生物学意义和临床价值进行了系统的分析。癌症基因组研究是建立在基因组技术从零到一的基础上的,如何实现从九十九到一百的突破是一个值得认真思考和探索的问题。利用全基因组测序的数据确定肿瘤细胞逃逸自然杀伤细胞的作用与基因组拷贝数变异相关分子机制。研究结果表明肿瘤细胞的裸鼠成瘤能力与自然杀伤细胞的杀伤活性有关。在致瘤性较高的细胞中,由于HLA-I拷贝数的扩增导致HLA-I表达水平的增加,从而抑制了自然杀伤细胞对靶细胞的识别;在致瘤性较低的细胞中,由于HLA-I拷贝数的缺失导致HLA-I表达水平的降低,同时在该种细胞中存在NKp30/MAPK/IL12(IL2)通路,活化该通路可刺激自然杀伤细胞的激活,导致自然杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤,从而抑制肿瘤细胞的致瘤能力。利用动物模型验证了用抗体拮抗HLA-I的表达可提高自然杀伤细胞的作用。进一步利用临床样本确定HLA-I的拷贝数和转移密切相关,联合HLA-I的表达和肿瘤细胞周围的自然杀伤细胞可有效的预测肿瘤病人的转移和预后。这一研究结果表明利用基因组数据联合细胞模型和临床样本验证,明确了胃癌逃逸自然杀伤细胞的作用机制,识别出了胃癌转移和预后相关的分子标志物,并为改善自然杀伤细胞的临床疗效提供了新的思路。同时我们探索了针对肿瘤生物标志物胃泌素研发了治疗性疫苗和肿瘤特异性表达基因p42.3的DNA疫苗,为发展肿瘤的细胞免疫治疗提供了科学实验的依据。