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【摘要】 目的 观察培美曲塞联合卡铂治疗复发性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床疗效和不良反应。方法自2008年4月～2009年5月采用培美曲塞联合卡铂治疗经病理学或细胞学确诊的复发性晚期NSCLC 23例，给药方法为第1天培美曲塞500mg/m2+卡铂（AUC=5）静脉滴注，每3周重复1个周期。结果 完全缓解0例，部分缓解4例，稳定13例，进展6例，疾病控制率为73.9%（17/23），中位无疾病进展时间为2.9个月。主要毒副反应为骨髓抑制，均为Ⅰ~Ⅲ度。结论培美曲塞联合卡铂治疗复发性晚期NSCLC疗效可靠、毒性反应轻、耐受性较好。
【关键词】 非小细胞肺癌；培美曲塞；卡铂；化疗
文章编号：1003-1383(2010)06-0695-03 中图分类号：R 734.205 文献标识码：A
doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2010.06.021
肺癌的新发病例中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%，其中大部分为局部晚期(Ⅲ期)或转移性(Ⅳ期)肺癌。除极少数Ⅲ期患者可以通过综合治疗手段获得治愈以外，大部分晚期患者的治疗目的是延长生存期和提高生活质量，化疗在其中起到了重要作用［1］。培美曲塞是一种新型的多靶点抗肿瘤药物，2004年8月被美国FDA批准作为局部晚期或转移性非小细胞肺癌的二线治疗药物。我科自2008年4月～2009年5月采用培美曲塞（南京制药厂有限公司生产）联合卡铂治疗晚期复发性NSCLC共23例，总结报告如下。
资料与方法
1.临床资料 23例均为住院患者，年龄43~64岁，中位年齡54岁，男性14例，女性9例，诊断均经病理学和/或细胞学证实，其中鳞癌7例，腺癌15例，腺鳞癌1例。病理分期均为Ⅳ期，既往曾行NP、GP、TP、多西他塞单药等方案化疗至少2个周期以上。所有患者KPS＞70分，无化疗禁忌证，预计生存期3个月以上。全部病例均有1个以上可测量及评价病灶。
2.治疗方法 自培美曲塞治疗前7天开始每天口服叶酸400 mg（或含叶酸400 mg的复合维生素片剂），持续服用至培美曲塞末次化疗结束后3周。首次培美曲塞应用前1周，肌肉注射VitB12 1000 μg，每9周重复1次，直至培美曲塞末次治疗结束。在输注培美曲塞前1天、当天和第2天口服地塞米松4.5mg/次,每日2次。第1天静脉滴注培美曲塞500mg/m2+卡铂（AUC=5），每3周为1个周期。化疗中均给予5HT3受体拮抗剂预防止吐治疗，Ⅱ度及以上骨髓抑制者给予重组人粒细胞集落刺激因子治疗。每用药2~3个周期后进行疗效评价。
3.评价标准 疗效评价按照WHO实体瘤近期疗效评定标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），以CR+PR计算总有效率(RR),CR+PR+SD计算疾病控制率（DCR）。中位无疾病进展期（MPFS）从用培美曲塞化疗开始计算。毒性反应根据WHO化疗药物毒性反应分级标准判定为0~Ⅳ级。
结果
1.疗效 本组23例患者均可评价。其中CR 0例，PR4例（17.4%），SD13例（56.5%），PD 6例（26.1%）。总有效率(RR)为17.4%，疾病控制率（DCR）为73.9%，中位生存期为8.5个月，总中位无疾病进展期（MPFS）为2.9个月，其中腺癌患者的MPFS为3.5个月，鳞癌的MPFS为2.4个月，腺鳞癌的MPFS为3.0个月（见表1）。
2.毒副反应 Ⅰ~Ⅱ度不良反应依次为：粒细胞下降43.5%（10/23）,血小板下降30.1%(7/23)，肝功能损害13.1%（3/23），肾功能损害4.3%（1/23）；Ⅲ度以上毒副反应为粒细胞下降8.1%（2/23），经粒细胞集落刺激因子干预后恢复正常，无继发感染与发热，无明显胃肠道反应。总体不良反应轻微，耐受性好，无治疗相关性中断出组病例（见表2）。
讨论
培美曲塞是一种新型的多靶位抗代谢类抗肿瘤药物，其作用靶点包括胸苷酸合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶（DHFR）以及甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶（GARFT）。培美曲塞通过对叶酸依赖性代谢途径中的上述几种关键酶进行抑制，使嘌呤和胸腺嘧啶核苷的合成减少，从而影响肿瘤细胞的DNA和RNA合成，抑制肿瘤细胞增殖［2~3］。临床前研究表明，培美曲塞单药对多种肿瘤具有抑瘤作用，如间皮瘤、肺癌、乳腺癌以及大肠癌等［4］。
卡铂为第二代铂类抗癌药，主要能引起靶细胞DNA的交叉联结，抑制DNA合成，同时阻止DNA复制，从而抑制肿瘤细胞生长。卡铂的抗肿瘤作用与顺铂相似，但其胃肠道反应、肾毒性及神经毒性均较顺铂轻。此外，卡铂易于溶解，不需要水化利尿［5］。
挪威肺癌研究组对培美曲塞+卡铂与吉西他滨+卡铂一线治疗晚期非小细胞肺癌进行比较，研究结果表明，两治疗组的总生存期没有显著性差异（培美曲塞+卡铂组7.3月，吉西他滨+卡铂组7.0个月，P=0.63），但接受吉西他滨+卡铂方案化疗的患者比接受培美曲塞+卡铂的患者表现出更多的Ⅲ~Ⅳ度血液毒性，包括白细胞减少、粒细胞减少和血小板减少。该项研究所得出的结论是：与吉西他滨+卡铂方案相比，培美曲塞+卡铂方案具有相似的生存期以及健康相关的生活质量，但后者所产生的血液学毒性较低，需要支持治疗的机会相对较少［6］。Scaglioti等［7］进行的一项Ⅲ期临床研究表明，培美曲塞/顺铂（PC）和吉西他滨/顺铂（GC）一线治疗晚期NSCLC的总生存期相似，但PC方案治疗肺非鳞癌在生存期方面有显著优势。且PC组的3~4级血液学毒性明显低于GC组，患者能更好的耐受。
本研究观察培美曲塞联合卡铂治疗复发性晚期NSCLC23例，其中RR为17.63%,DCR为73.9%，中位生存期为8.5个月，MPFS为2.9个月。患者所发生的Ⅰ~Ⅱ度不良反应依次为：粒细胞下降43.5%,血小板下降30.1%，肝功能损害13.1%，肾功能损害4.3%。Ⅲ度以上毒副反应为粒细胞下降8.1%，经粒细胞集落刺激因子干预后恢复正常，无继发感染与发热。应用该方案化疗的患者未出现明显胃肠道反应。本研究提示，培美曲塞联合卡铂治疗复发性晚期NSCLC能够使患者临床获益，且该方案总体不良反应轻微，病人能较好的耐受。
此外，本研究还显示，应用培美曲塞联合卡铂治疗复发性晚期NSCLC患者中，腺癌患者DCR及MPFS要优于鳞癌患者，与文献报道一致。Giovannetti等研究发现，在NSCLC患者中，鳞癌患者的胸腺嘧啶核苷酸合酶的基因蛋白表达水平显著增高［8］。此外，胸腺嘧啶核苷酸合酶通过转录相关因子E2F1影响着S期激酶相关蛋白（Skp2）的转录［9~10］，在肺癌鳞癌患者中，胸腺嘧啶核苷酸合酶高表达导致Skp2表达的现象较腺癌更常见［11］。这些因素可能导致肿瘤细胞对培美曲塞耐药，从而解释了培美曲塞联合卡铂化疗为何对于非鳞癌有更好的疗效。
总之，培美曲塞联合卡铂化疗，对晚期复发或进展的NSCLC，作为二线治疗，疗效肯定，副反应轻，患者有良好的耐受性，尤其对非鳞癌患者有较好的疗效。但本研究例数较少，且随访时间短，有待于进一步的研究、总结。
参考文献
［1］孙 燕，周际昌.临床肿瘤内科手册［M］.北京：人民卫生出版社，2003：563-566.
［2］李树婷，马 飞，孙 燕.抗肿瘤代谢新药-培美曲塞.癌症进展杂志，2005，3（5）：471-476.
［3］何声秀，于爱珍，包兴才.多靶向抗叶酸药ALIMTA［J］.国外医学：肿瘤分册，2003，30 （4）： 296-298.
［4］Calver H.MAT,a novel multitargeted antifolate,from preclinical to phase I and beyond :summary and conclusions［J］.Semin Oncol,1999,26(2):1052-1108.
［5］孙 燕，王子平.抗肿瘤药物手册［M］.北京大学医学出版社，2007：90-93.
［6］Gronberg BH，Bremnes RM，Flotten O.Phase III study by the Norwegian lung cancer study group:pemetrexed plus carboplatin compared with gemcitabin plus carboplatin as firstline chemotherapy in advanced nonsmallcell lung cancer［J］.J Clin Oncol,2009,27(19):3217-3224.
［7］Scaglioti G,Parikh P,yon Pawel J,et al.Phase IIIstudy comparing cisplatin plus gemcitatine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy:na?ve patients advancedstage nonsmall cell lung cancer［J］.J Clin Oncol,2008,26(21):3543-3551.
［8］Giovannetti E,Mey V,Nannizzi S,et al.Cellular and pharmacogenetics foundation of synergistic interaction of pemetrexed and gemcitabine in human nonsmall cell lung cancer cells［J］.Mol Pharmacol，2005，68(1):110-118.
［9］Huang C,Liu D,Nakano J，et al.E2F1 overexpression associated with TS and surving gene expressions in nonsmall cell lung cancer［J］.J Clin Oncol,2007,25(Suppl):426s.
［10］Sowers R,Toguchida T,Qin J,et al.mRNA expression levels of E2F transcription factors correlate with dihydrofolate reductase, reduced folate carrier,and thymidylate synthase mRNA expression in osteosarcoma［J］.Mol Cancer Ther,2003,2(6):535-541.
［11］Salon C,Merdzhanova G,Brambilla C,et al.E2F1,Skp2 and cyclin E oncoproteins are pregulated and directly correlated in highgrade neuroendocrine lung tumors［J］.Oneogene，2007,26(48):6927-6936.
(收稿日期：2010-09-14 修回日期：2010-10-31)
(編辑：崔群飞)
注：本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文
【关键词】 非小细胞肺癌；培美曲塞；卡铂；化疗
文章编号：1003-1383(2010)06-0695-03 中图分类号：R 734.205 文献标识码：A
doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2010.06.021
肺癌的新发病例中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%，其中大部分为局部晚期(Ⅲ期)或转移性(Ⅳ期)肺癌。除极少数Ⅲ期患者可以通过综合治疗手段获得治愈以外，大部分晚期患者的治疗目的是延长生存期和提高生活质量，化疗在其中起到了重要作用［1］。培美曲塞是一种新型的多靶点抗肿瘤药物，2004年8月被美国FDA批准作为局部晚期或转移性非小细胞肺癌的二线治疗药物。我科自2008年4月～2009年5月采用培美曲塞（南京制药厂有限公司生产）联合卡铂治疗晚期复发性NSCLC共23例，总结报告如下。
资料与方法
1.临床资料 23例均为住院患者，年龄43~64岁，中位年齡54岁，男性14例，女性9例，诊断均经病理学和/或细胞学证实，其中鳞癌7例，腺癌15例，腺鳞癌1例。病理分期均为Ⅳ期，既往曾行NP、GP、TP、多西他塞单药等方案化疗至少2个周期以上。所有患者KPS＞70分，无化疗禁忌证，预计生存期3个月以上。全部病例均有1个以上可测量及评价病灶。
2.治疗方法 自培美曲塞治疗前7天开始每天口服叶酸400 mg（或含叶酸400 mg的复合维生素片剂），持续服用至培美曲塞末次化疗结束后3周。首次培美曲塞应用前1周，肌肉注射VitB12 1000 μg，每9周重复1次，直至培美曲塞末次治疗结束。在输注培美曲塞前1天、当天和第2天口服地塞米松4.5mg/次,每日2次。第1天静脉滴注培美曲塞500mg/m2+卡铂（AUC=5），每3周为1个周期。化疗中均给予5HT3受体拮抗剂预防止吐治疗，Ⅱ度及以上骨髓抑制者给予重组人粒细胞集落刺激因子治疗。每用药2~3个周期后进行疗效评价。
3.评价标准 疗效评价按照WHO实体瘤近期疗效评定标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），以CR+PR计算总有效率(RR),CR+PR+SD计算疾病控制率（DCR）。中位无疾病进展期（MPFS）从用培美曲塞化疗开始计算。毒性反应根据WHO化疗药物毒性反应分级标准判定为0~Ⅳ级。
结果
1.疗效 本组23例患者均可评价。其中CR 0例，PR4例（17.4%），SD13例（56.5%），PD 6例（26.1%）。总有效率(RR)为17.4%，疾病控制率（DCR）为73.9%，中位生存期为8.5个月，总中位无疾病进展期（MPFS）为2.9个月，其中腺癌患者的MPFS为3.5个月，鳞癌的MPFS为2.4个月，腺鳞癌的MPFS为3.0个月（见表1）。
2.毒副反应 Ⅰ~Ⅱ度不良反应依次为：粒细胞下降43.5%（10/23）,血小板下降30.1%(7/23)，肝功能损害13.1%（3/23），肾功能损害4.3%（1/23）；Ⅲ度以上毒副反应为粒细胞下降8.1%（2/23），经粒细胞集落刺激因子干预后恢复正常，无继发感染与发热，无明显胃肠道反应。总体不良反应轻微，耐受性好，无治疗相关性中断出组病例（见表2）。
讨论
培美曲塞是一种新型的多靶位抗代谢类抗肿瘤药物，其作用靶点包括胸苷酸合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶（DHFR）以及甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶（GARFT）。培美曲塞通过对叶酸依赖性代谢途径中的上述几种关键酶进行抑制，使嘌呤和胸腺嘧啶核苷的合成减少，从而影响肿瘤细胞的DNA和RNA合成，抑制肿瘤细胞增殖［2~3］。临床前研究表明，培美曲塞单药对多种肿瘤具有抑瘤作用，如间皮瘤、肺癌、乳腺癌以及大肠癌等［4］。
卡铂为第二代铂类抗癌药，主要能引起靶细胞DNA的交叉联结，抑制DNA合成，同时阻止DNA复制，从而抑制肿瘤细胞生长。卡铂的抗肿瘤作用与顺铂相似，但其胃肠道反应、肾毒性及神经毒性均较顺铂轻。此外，卡铂易于溶解，不需要水化利尿［5］。
挪威肺癌研究组对培美曲塞+卡铂与吉西他滨+卡铂一线治疗晚期非小细胞肺癌进行比较，研究结果表明，两治疗组的总生存期没有显著性差异（培美曲塞+卡铂组7.3月，吉西他滨+卡铂组7.0个月，P=0.63），但接受吉西他滨+卡铂方案化疗的患者比接受培美曲塞+卡铂的患者表现出更多的Ⅲ~Ⅳ度血液毒性，包括白细胞减少、粒细胞减少和血小板减少。该项研究所得出的结论是：与吉西他滨+卡铂方案相比，培美曲塞+卡铂方案具有相似的生存期以及健康相关的生活质量，但后者所产生的血液学毒性较低，需要支持治疗的机会相对较少［6］。Scaglioti等［7］进行的一项Ⅲ期临床研究表明，培美曲塞/顺铂（PC）和吉西他滨/顺铂（GC）一线治疗晚期NSCLC的总生存期相似，但PC方案治疗肺非鳞癌在生存期方面有显著优势。且PC组的3~4级血液学毒性明显低于GC组，患者能更好的耐受。
本研究观察培美曲塞联合卡铂治疗复发性晚期NSCLC23例，其中RR为17.63%,DCR为73.9%，中位生存期为8.5个月，MPFS为2.9个月。患者所发生的Ⅰ~Ⅱ度不良反应依次为：粒细胞下降43.5%,血小板下降30.1%，肝功能损害13.1%，肾功能损害4.3%。Ⅲ度以上毒副反应为粒细胞下降8.1%，经粒细胞集落刺激因子干预后恢复正常，无继发感染与发热。应用该方案化疗的患者未出现明显胃肠道反应。本研究提示，培美曲塞联合卡铂治疗复发性晚期NSCLC能够使患者临床获益，且该方案总体不良反应轻微，病人能较好的耐受。
此外，本研究还显示，应用培美曲塞联合卡铂治疗复发性晚期NSCLC患者中，腺癌患者DCR及MPFS要优于鳞癌患者，与文献报道一致。Giovannetti等研究发现，在NSCLC患者中，鳞癌患者的胸腺嘧啶核苷酸合酶的基因蛋白表达水平显著增高［8］。此外，胸腺嘧啶核苷酸合酶通过转录相关因子E2F1影响着S期激酶相关蛋白（Skp2）的转录［9~10］，在肺癌鳞癌患者中，胸腺嘧啶核苷酸合酶高表达导致Skp2表达的现象较腺癌更常见［11］。这些因素可能导致肿瘤细胞对培美曲塞耐药，从而解释了培美曲塞联合卡铂化疗为何对于非鳞癌有更好的疗效。
总之，培美曲塞联合卡铂化疗，对晚期复发或进展的NSCLC，作为二线治疗，疗效肯定，副反应轻，患者有良好的耐受性，尤其对非鳞癌患者有较好的疗效。但本研究例数较少，且随访时间短，有待于进一步的研究、总结。
参考文献
［1］孙 燕，周际昌.临床肿瘤内科手册［M］.北京：人民卫生出版社，2003：563-566.
［2］李树婷，马 飞，孙 燕.抗肿瘤代谢新药-培美曲塞.癌症进展杂志，2005，3（5）：471-476.
［3］何声秀，于爱珍，包兴才.多靶向抗叶酸药ALIMTA［J］.国外医学：肿瘤分册，2003，30 （4）： 296-298.
［4］Calver H.MAT,a novel multitargeted antifolate,from preclinical to phase I and beyond :summary and conclusions［J］.Semin Oncol,1999,26(2):1052-1108.
［5］孙 燕，王子平.抗肿瘤药物手册［M］.北京大学医学出版社，2007：90-93.
［6］Gronberg BH，Bremnes RM，Flotten O.Phase III study by the Norwegian lung cancer study group:pemetrexed plus carboplatin compared with gemcitabin plus carboplatin as firstline chemotherapy in advanced nonsmallcell lung cancer［J］.J Clin Oncol,2009,27(19):3217-3224.
［7］Scaglioti G,Parikh P,yon Pawel J,et al.Phase IIIstudy comparing cisplatin plus gemcitatine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy:na?ve patients advancedstage nonsmall cell lung cancer［J］.J Clin Oncol,2008,26(21):3543-3551.
［8］Giovannetti E,Mey V,Nannizzi S,et al.Cellular and pharmacogenetics foundation of synergistic interaction of pemetrexed and gemcitabine in human nonsmall cell lung cancer cells［J］.Mol Pharmacol，2005，68(1):110-118.
［9］Huang C,Liu D,Nakano J，et al.E2F1 overexpression associated with TS and surving gene expressions in nonsmall cell lung cancer［J］.J Clin Oncol,2007,25(Suppl):426s.
［10］Sowers R,Toguchida T,Qin J,et al.mRNA expression levels of E2F transcription factors correlate with dihydrofolate reductase, reduced folate carrier,and thymidylate synthase mRNA expression in osteosarcoma［J］.Mol Cancer Ther,2003,2(6):535-541.
［11］Salon C,Merdzhanova G,Brambilla C,et al.E2F1,Skp2 and cyclin E oncoproteins are pregulated and directly correlated in highgrade neuroendocrine lung tumors［J］.Oneogene，2007,26(48):6927-6936.
(收稿日期：2010-09-14 修回日期：2010-10-31)
(編辑：崔群飞)
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