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【摘要】 目的 评估新辅助化疗联合高-低氧吸入放射治疗浸润性膀胱癌的疗效及安全性。方法 对31 例无法耐受或拒绝接受膀胱全切手术的浸润性膀胱癌患者进行保留膀胱治疗,先给予新辅助化疗2周期,然后给予盆腔适形放疗,放疗过程中先后吸入高低浓度氧。对肿瘤部分缓解及复发患者行保留膀胱的手术。结果 肿瘤完全缓解率为71.0%(22/31),部分缓解率29.0 %(9/31)。9例部分缓解的患者接受了保留膀胱的手术治疗,4例复发患者接受了再次手术治疗。结论 新辅助化疗联合高-低氧吸入放疗为部分无法耐受或拒绝接受膀胱全切术的浸润性膀胱癌患者提供了一种有效的治疗方法。
【关键词】 膀胱癌;化学治疗;放射治疗;氧
The study of neoadjuvant chemotherapy and radiotherapy with inspiring high and low concentration oxygen respectively in invasive bladder cancer
SUN Yan-wei,YIN Qiang,CHI Yu-hua,et al.Department of Medical Oncology,Rizhao city People’s hospital,Rizhao 276800,China
【Abstract】 Objective To study the efficacy of neoadjuvant chemotherapy plus radiotherapy with inspiring high and low concentration oxygen respectively in invasive bladder cancer. Methods All 31 patients with invasive bladder cancer underwent bladder sparing treatment,who rejected or could not bear total cystectomy. The neoadjuvant treatment protocol consisted of chemotherapy two cycles and radiotherapy with inspiring high and low concentration oxygen respectively. Those patients who obtained partial response or recurred in the follow-up period were treated with bladder sparing operation. Results After neoadjuvant therapy,22 patients (71.0 %) showed a complete response (CR) and 9 patients (29.0 %) showed a partial response (PR). Total nine patients accepted extensive transurethral resection or partial cystectomy,one of four cases accepted the second operation due to local recurrence. Conclusion Neoadjuvant chemotherapy and radiotherapy with inspiring high and low concentration oxygen respectively is an effective method for partial patients with invasive bladder cancer,especially for those who can not tolerate burden or reject total cystectomy.
【Key words】 Bladder neoplasms; Chemotherapy; Radiotherapy; Oxygen
目前浸润性膀胱癌的治疗较趋向于采用保留膀胱生理功能的手术。研究发现,新辅助化疗联合放疗能使膀胱肿瘤缩小并降期,从而增加了保存功能性膀胱的手术机会[1]。国内研究发现,高-低氧吸入放疗的疗效优于单纯放疗[2,3]。本科自2003年4月至2006年3月对31例无法耐受或拒绝接受膀胱全切术的浸润性膀胱癌患者,采用了新辅助化疗联合高-低氧吸入放疗的方法,效果满意,现报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料 所有患者均符合下列条件:经膀胱镜活检证实为浸润性膀胱癌;有全膀胱切除手术指征;因合并其他疾病不能耐受或拒绝行全膀胱切除手术者;无远处转移;无盆腔放疗史;对治疗方案知情同意。入组31例,男24例,女7例。年龄56～82岁,平均67.7岁。年龄>75岁者5例。肿瘤直径2.1～7.3 cm,平均为4.7 cm。4例患者合并严重的心、脑血管疾病,3例患者主动要求保留膀胱。其中鳞癌4例、腺癌3例、混合性癌2例、移行细胞癌18例、小细胞癌1例、乳头状癌3例。临床分期为T2期9例、T3期14例、T4a期8例;肿瘤分级为G1级5例、G2级20例、G3级6例。
1.2 治疗方法 新辅助化疗采用吉西他滨1000 mg/m2静脉滴注,第1、8天,奥沙利铂135 mg/m2静脉滴注,第1天,3周为一周期。2个周期后行盆腔高-低氧吸入放疗。放疗前患者先通过面罩吸入高浓度氧(95%O2+5%CO2) 5 min,然后进行放疗同时吸入低浓度氧(10%O2+5%CO2+85%N2),放疗结束后低浓度氧吸入也停止,患者不能耐受时可摘除面罩。换野时重复上述操作。放疗采用德国西门子PRIMUS-M直线加速器和北京大恒3 DCRT治疗计划系统,行6 MV X 线适形照射,一般设4～5个等中心照射野,CTV及PTV包括癌肿和盆腔区域淋巴结,常规剂量为DT1.8～2.0 Gy/次,5次/周,共 50～60 Gy。为减轻化疗及放疗不良反应,可给予对症处理。高、低浓度氧气体均由青岛亨利氧气厂配制,流量5 L/min。新辅助治疗完成3～4周后行盆腔CT、膀胱镜检查和(或)活检等进行疗效评估,对疗效达部分缓解的病例行经尿道肿瘤切除术或膀胱部分切除术。所有患者均行丝裂霉素膀胱腔内灌注化疗,方法为充分导尿后(残余尿量<10 ml)将丝裂霉素40 mg稀释于生理盐水20 ml内经导尿管注入膀胱,最初为每周1 次,连续8 次后改为每月1 次,共1 年。
1.3 疗效评估及随访 每3～6个月行膀胱镜检查和(或)活检及盆腔CT进行疗效评估。近期疗效按WHO标准分为完全缓解(CR):全部可测病灶逐渐缩小并全部消失;部分缓解(PR):病灶缩小50%以上;无效:治疗后肿瘤无明显缩小。
1.4 统计学方法 计数资料比较采用χ2检验。
2 结果
2.1 近期疗效 经新辅助化疗及盆腔高-低氧吸入放疗后,所有患者膀胱肿瘤均缩小或消失。CR 22 例(G1级5 例,G2级16 例,G3级1 例;T2期8 例,T3 期12 例,T4a期2 例),占71.0 %;PR 9 例(G2级4 例,G3级5 例;T2期1 例,T3 期2 例,T4a期6 例),占29.0 %。对达PR的患者行经尿道肿瘤切除术或膀胱部分切除术,行部分膀胱切除术4 例,行经尿道肿瘤切除术5 例,术后分期为pT1 期3例,pT2 期4 例,pT3 期1例,PT4a期1例,与术前相比分期明显下降(χ2=8.704 8,P=0.0335)。
2.2 随访结果 所有病例定期随访,随访期6～57个月,平均39.4个月,3年无瘤生存率为77.4 %。6例复发或转移,其中5例病例分别在治疗后2 、9 、12、17 、34 个月时局部复发,1例在治疗后13个月出现远处转移。复发病例中3 例复发时为浅表癌,2 例为浸润癌。3例浅表癌患者再次行经尿道肿瘤切除术或膀胱部分切除术,其中1 例于术后1个月突发心梗而死亡;1例浸润癌患者行全膀胱切除术,另1例浸润癌患者拒绝再次手术并放弃治疗,4个月后死亡;1例远处转移患者行吉西他滨为主的方案全身化疗,8个月后死亡。
2.3 不良反应 恶心呕吐54.8%(16/31),骨髓抑制45.2%(14/31),周围神经毒性54.8%(17/31),发热19.4%(6/31),放射性直肠炎35.5%(11/31),放射性膀胱炎29.0%(9/31),心悸或胸闷19.4%(6/31),肾毒性3.2%(1/31),肝毒性9.7%(3/31)。经支持治疗后患者均能耐受治疗。
3 讨论
根治性膀胱全切术是目前治疗浸润性膀胱癌的主要手段,但由于并发症较多及术后生活质量较差,不少患者对此无法耐受或拒绝接受。近年来临床上出现了在辅助化、放疗基础上行选择性保留膀胱的治疗方法[1]。研究发现,新辅助化疗能够增加局部切除肿瘤的机会,并能提高患者的5年生存率,并主张在对新辅助化疗有效的患者中选择性采用保留膀胱的治疗[4,5]。有人报道19例膀胱癌患者接受新辅助化疗后,14例患者达CR,且无瘤存活超过5年,五年无瘤存活率73.6%[4]。研究证实经过新辅助化放疗的患者,其长期存活率与根治性全膀胱切除相似[6]。Ishioka等[7]的研究结果显示经新辅助化放疗后,50%的病例获病理CR,92%的患者保留了有功能的膀胱。本组31例患者经新辅助治疗后,肿瘤均明显缩小或消失,9例PR患者接受了部分膀胱切除术或经尿道肿瘤切除术,pT1 期3例,pT2 期4 例,pT3 期1例,PT4a期1例,与术前相比分期明显下降(P<0.05)。平均随访39.4个月,随访期间,5 例复发,1例转移,4例再次接受手术治疗。三年无瘤生存率77.4%,与文献报道相似[9]。
高-低氧吸入放疗的理论基础是组织间对氧效应的反应差异,即正常组织对氧浓度的变化反应快,而肿瘤组织则相对缓慢[2]。先吸入高浓度氧,然后改吸低浓度氧并同步放疗,使放疗时肿瘤组织处于高氧状态而正常组织处于乏氧状态,从而达到增敏减毒的效果,目前已经得到临床验证[3]。在本试验中,经新辅助化放疗后,CR率71.0%,PR率29.0%,略高于文献报道[7],可能与采用高-低氧吸入放疗有关。
丝裂霉素因不良反应少且较难被吸收,故被较多的用于膀胱灌洗。目前常见用法为丝裂霉素10～20 mg 稀释于生理盐水40 ml中进行膀胱灌注。笔者采用了提高丝裂霉素灌注浓度的方法,降低了肿瘤的复发率,且未发现明显的毒副反应,与文献报道相符[8]。
在治疗的不良反应方面,放疗反应主要为放射性膀胱炎及直肠炎,其发生率并没有因高浓度氧的吸入而增高,可见高-低氧吸入放疗对正常组织具有放射防护作用,吸入低浓度氧有效降低了高浓度氧放疗的不良反应[9]。化疗反应主要表现为胃肠道反应、骨髓抑制及周围神经毒性,肝肾毒性少见,经对症处理后均能缓解。在对气体吸入的耐受方面,有6例患者在吸入低浓度氧后出现不同程度的心悸或胸闷,但均能耐受,并顺利完成全程放疗。
新辅助化疗联合盆腔高-低氧吸入放疗后行保留膀胱的手术治疗,对于不能或拒绝行全膀胱切除术的浸润性膀胱癌患者而言,不失为一有效的治疗方法,但其是否适于大多数浸润性膀胱癌病例还需要大样本前瞻性随机对照研究来证实,保留膀胱的指征也需进一步确定。另外,在高-低氧吸入放疗中,尚有下列问题需要解决:①气体吸入的时间标准;②吸氧装置设计;③气体吸入与放疗的时间搭配;④高-低氧吸入放疗对患者的远期生存影响。
参考文献
[1] Startsev VIU,Karelin MI.Combined therapy for patients with invasive bladder cancer.Vopr Onkol,2003,49 (2): 235-238.
[2] 安永恒,何信佳,王丽华. 不同吸氧方式对小鼠骨髓细胞辐射后凋亡的实验研究. 中华肿瘤防治杂志,2006,13(10): 733-736.
[3] 孙衍伟,牟善强,牟玲,等. 高低氧放疗对I～III期食管癌的疗效观察. 中国医师杂志,2007,9(12):1683,1689.
[4] Nilsson S,Ragnhammar P,Glimelius B,et al. A systematic overview of chemotherapy effects in urothelial bladder cancer. Acta Oncol,2001,40(223):371-390.
[5] Sternberg CN,Pansadoro V,Calabro F,et al. Can patient selection for bladder preservation be based on response to chemotherapy. Cancer,2003,97(7):1644-1652.
[6] Shipley W U,Kaufman D S,Zehr E,et al. Selective bladder preservation by combined modality protocol treatment : long-term outcomes of 190 patients with invasive bladder cancer. Urology,2002,60(1):62-67.
[7] Ishioka J,Kageyama Y,Ichiyanagi N,et al. Bladder preservation by chemoradiotherapy in combination with radical TUR-Bt in muscle invasive bladder cancer. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi,2007,98(6): 752-756.
[8] 尹三省.T0期膀胱癌的治疗. 中国医药,2007,2(12): 766-767.
[9] 梁军,赵建东. 高-低氧放疗对小鼠小肠上皮放射效应的影响. 中华放射医学与防护杂志,2004,24(1): 34-36.
【关键词】 膀胱癌;化学治疗;放射治疗;氧
The study of neoadjuvant chemotherapy and radiotherapy with inspiring high and low concentration oxygen respectively in invasive bladder cancer
SUN Yan-wei,YIN Qiang,CHI Yu-hua,et al.Department of Medical Oncology,Rizhao city People’s hospital,Rizhao 276800,China
【Abstract】 Objective To study the efficacy of neoadjuvant chemotherapy plus radiotherapy with inspiring high and low concentration oxygen respectively in invasive bladder cancer. Methods All 31 patients with invasive bladder cancer underwent bladder sparing treatment,who rejected or could not bear total cystectomy. The neoadjuvant treatment protocol consisted of chemotherapy two cycles and radiotherapy with inspiring high and low concentration oxygen respectively. Those patients who obtained partial response or recurred in the follow-up period were treated with bladder sparing operation. Results After neoadjuvant therapy,22 patients (71.0 %) showed a complete response (CR) and 9 patients (29.0 %) showed a partial response (PR). Total nine patients accepted extensive transurethral resection or partial cystectomy,one of four cases accepted the second operation due to local recurrence. Conclusion Neoadjuvant chemotherapy and radiotherapy with inspiring high and low concentration oxygen respectively is an effective method for partial patients with invasive bladder cancer,especially for those who can not tolerate burden or reject total cystectomy.
【Key words】 Bladder neoplasms; Chemotherapy; Radiotherapy; Oxygen
目前浸润性膀胱癌的治疗较趋向于采用保留膀胱生理功能的手术。研究发现,新辅助化疗联合放疗能使膀胱肿瘤缩小并降期,从而增加了保存功能性膀胱的手术机会[1]。国内研究发现,高-低氧吸入放疗的疗效优于单纯放疗[2,3]。本科自2003年4月至2006年3月对31例无法耐受或拒绝接受膀胱全切术的浸润性膀胱癌患者,采用了新辅助化疗联合高-低氧吸入放疗的方法,效果满意,现报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料 所有患者均符合下列条件:经膀胱镜活检证实为浸润性膀胱癌;有全膀胱切除手术指征;因合并其他疾病不能耐受或拒绝行全膀胱切除手术者;无远处转移;无盆腔放疗史;对治疗方案知情同意。入组31例,男24例,女7例。年龄56～82岁,平均67.7岁。年龄>75岁者5例。肿瘤直径2.1～7.3 cm,平均为4.7 cm。4例患者合并严重的心、脑血管疾病,3例患者主动要求保留膀胱。其中鳞癌4例、腺癌3例、混合性癌2例、移行细胞癌18例、小细胞癌1例、乳头状癌3例。临床分期为T2期9例、T3期14例、T4a期8例;肿瘤分级为G1级5例、G2级20例、G3级6例。
1.2 治疗方法 新辅助化疗采用吉西他滨1000 mg/m2静脉滴注,第1、8天,奥沙利铂135 mg/m2静脉滴注,第1天,3周为一周期。2个周期后行盆腔高-低氧吸入放疗。放疗前患者先通过面罩吸入高浓度氧(95%O2+5%CO2) 5 min,然后进行放疗同时吸入低浓度氧(10%O2+5%CO2+85%N2),放疗结束后低浓度氧吸入也停止,患者不能耐受时可摘除面罩。换野时重复上述操作。放疗采用德国西门子PRIMUS-M直线加速器和北京大恒3 DCRT治疗计划系统,行6 MV X 线适形照射,一般设4～5个等中心照射野,CTV及PTV包括癌肿和盆腔区域淋巴结,常规剂量为DT1.8～2.0 Gy/次,5次/周,共 50～60 Gy。为减轻化疗及放疗不良反应,可给予对症处理。高、低浓度氧气体均由青岛亨利氧气厂配制,流量5 L/min。新辅助治疗完成3～4周后行盆腔CT、膀胱镜检查和(或)活检等进行疗效评估,对疗效达部分缓解的病例行经尿道肿瘤切除术或膀胱部分切除术。所有患者均行丝裂霉素膀胱腔内灌注化疗,方法为充分导尿后(残余尿量<10 ml)将丝裂霉素40 mg稀释于生理盐水20 ml内经导尿管注入膀胱,最初为每周1 次,连续8 次后改为每月1 次,共1 年。
1.3 疗效评估及随访 每3～6个月行膀胱镜检查和(或)活检及盆腔CT进行疗效评估。近期疗效按WHO标准分为完全缓解(CR):全部可测病灶逐渐缩小并全部消失;部分缓解(PR):病灶缩小50%以上;无效:治疗后肿瘤无明显缩小。
1.4 统计学方法 计数资料比较采用χ2检验。
2 结果
2.1 近期疗效 经新辅助化疗及盆腔高-低氧吸入放疗后,所有患者膀胱肿瘤均缩小或消失。CR 22 例(G1级5 例,G2级16 例,G3级1 例;T2期8 例,T3 期12 例,T4a期2 例),占71.0 %;PR 9 例(G2级4 例,G3级5 例;T2期1 例,T3 期2 例,T4a期6 例),占29.0 %。对达PR的患者行经尿道肿瘤切除术或膀胱部分切除术,行部分膀胱切除术4 例,行经尿道肿瘤切除术5 例,术后分期为pT1 期3例,pT2 期4 例,pT3 期1例,PT4a期1例,与术前相比分期明显下降(χ2=8.704 8,P=0.0335)。
2.2 随访结果 所有病例定期随访,随访期6～57个月,平均39.4个月,3年无瘤生存率为77.4 %。6例复发或转移,其中5例病例分别在治疗后2 、9 、12、17 、34 个月时局部复发,1例在治疗后13个月出现远处转移。复发病例中3 例复发时为浅表癌,2 例为浸润癌。3例浅表癌患者再次行经尿道肿瘤切除术或膀胱部分切除术,其中1 例于术后1个月突发心梗而死亡;1例浸润癌患者行全膀胱切除术,另1例浸润癌患者拒绝再次手术并放弃治疗,4个月后死亡;1例远处转移患者行吉西他滨为主的方案全身化疗,8个月后死亡。
2.3 不良反应 恶心呕吐54.8%(16/31),骨髓抑制45.2%(14/31),周围神经毒性54.8%(17/31),发热19.4%(6/31),放射性直肠炎35.5%(11/31),放射性膀胱炎29.0%(9/31),心悸或胸闷19.4%(6/31),肾毒性3.2%(1/31),肝毒性9.7%(3/31)。经支持治疗后患者均能耐受治疗。
3 讨论
根治性膀胱全切术是目前治疗浸润性膀胱癌的主要手段,但由于并发症较多及术后生活质量较差,不少患者对此无法耐受或拒绝接受。近年来临床上出现了在辅助化、放疗基础上行选择性保留膀胱的治疗方法[1]。研究发现,新辅助化疗能够增加局部切除肿瘤的机会,并能提高患者的5年生存率,并主张在对新辅助化疗有效的患者中选择性采用保留膀胱的治疗[4,5]。有人报道19例膀胱癌患者接受新辅助化疗后,14例患者达CR,且无瘤存活超过5年,五年无瘤存活率73.6%[4]。研究证实经过新辅助化放疗的患者,其长期存活率与根治性全膀胱切除相似[6]。Ishioka等[7]的研究结果显示经新辅助化放疗后,50%的病例获病理CR,92%的患者保留了有功能的膀胱。本组31例患者经新辅助治疗后,肿瘤均明显缩小或消失,9例PR患者接受了部分膀胱切除术或经尿道肿瘤切除术,pT1 期3例,pT2 期4 例,pT3 期1例,PT4a期1例,与术前相比分期明显下降(P<0.05)。平均随访39.4个月,随访期间,5 例复发,1例转移,4例再次接受手术治疗。三年无瘤生存率77.4%,与文献报道相似[9]。
高-低氧吸入放疗的理论基础是组织间对氧效应的反应差异,即正常组织对氧浓度的变化反应快,而肿瘤组织则相对缓慢[2]。先吸入高浓度氧,然后改吸低浓度氧并同步放疗,使放疗时肿瘤组织处于高氧状态而正常组织处于乏氧状态,从而达到增敏减毒的效果,目前已经得到临床验证[3]。在本试验中,经新辅助化放疗后,CR率71.0%,PR率29.0%,略高于文献报道[7],可能与采用高-低氧吸入放疗有关。
丝裂霉素因不良反应少且较难被吸收,故被较多的用于膀胱灌洗。目前常见用法为丝裂霉素10～20 mg 稀释于生理盐水40 ml中进行膀胱灌注。笔者采用了提高丝裂霉素灌注浓度的方法,降低了肿瘤的复发率,且未发现明显的毒副反应,与文献报道相符[8]。
在治疗的不良反应方面,放疗反应主要为放射性膀胱炎及直肠炎,其发生率并没有因高浓度氧的吸入而增高,可见高-低氧吸入放疗对正常组织具有放射防护作用,吸入低浓度氧有效降低了高浓度氧放疗的不良反应[9]。化疗反应主要表现为胃肠道反应、骨髓抑制及周围神经毒性,肝肾毒性少见,经对症处理后均能缓解。在对气体吸入的耐受方面,有6例患者在吸入低浓度氧后出现不同程度的心悸或胸闷,但均能耐受,并顺利完成全程放疗。
新辅助化疗联合盆腔高-低氧吸入放疗后行保留膀胱的手术治疗,对于不能或拒绝行全膀胱切除术的浸润性膀胱癌患者而言,不失为一有效的治疗方法,但其是否适于大多数浸润性膀胱癌病例还需要大样本前瞻性随机对照研究来证实,保留膀胱的指征也需进一步确定。另外,在高-低氧吸入放疗中,尚有下列问题需要解决:①气体吸入的时间标准;②吸氧装置设计;③气体吸入与放疗的时间搭配;④高-低氧吸入放疗对患者的远期生存影响。
参考文献
[1] Startsev VIU,Karelin MI.Combined therapy for patients with invasive bladder cancer.Vopr Onkol,2003,49 (2): 235-238.
[2] 安永恒,何信佳,王丽华. 不同吸氧方式对小鼠骨髓细胞辐射后凋亡的实验研究. 中华肿瘤防治杂志,2006,13(10): 733-736.
[3] 孙衍伟,牟善强,牟玲,等. 高低氧放疗对I～III期食管癌的疗效观察. 中国医师杂志,2007,9(12):1683,1689.
[4] Nilsson S,Ragnhammar P,Glimelius B,et al. A systematic overview of chemotherapy effects in urothelial bladder cancer. Acta Oncol,2001,40(223):371-390.
[5] Sternberg CN,Pansadoro V,Calabro F,et al. Can patient selection for bladder preservation be based on response to chemotherapy. Cancer,2003,97(7):1644-1652.
[6] Shipley W U,Kaufman D S,Zehr E,et al. Selective bladder preservation by combined modality protocol treatment : long-term outcomes of 190 patients with invasive bladder cancer. Urology,2002,60(1):62-67.
[7] Ishioka J,Kageyama Y,Ichiyanagi N,et al. Bladder preservation by chemoradiotherapy in combination with radical TUR-Bt in muscle invasive bladder cancer. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi,2007,98(6): 752-756.
[8] 尹三省.T0期膀胱癌的治疗. 中国医药,2007,2(12): 766-767.
[9] 梁军,赵建东. 高-低氧放疗对小鼠小肠上皮放射效应的影响. 中华放射医学与防护杂志,2004,24(1): 34-36.