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摘 要 目的：评价FOLFIRI方案(CPT-11+CF/5-Fu)在胃癌化疗中的临床疗效及不良反应。方法：全组5例晚期胃癌患者使用CPT-11联合氟尿嘧啶(5-FU)/亚叶酸钙(LV)化疗。具体方案为CPT-11 180mg/m2静滴，d1；LV 200mg/m2静滴，d1～2；5-FU 400mg/m2静推d1～2；600mg/m2持续静滴22小时，d1～2，以14天1周期，3个周期(6周)评价疗效。结果：完全缓解(CR)0例，部分缓解(PR)3例，稳定(SD)1例，进展(PD)1例。最常见的不良反应为中性粒细胞减少、腹泻和恶心、呕吐。结论：小样本观察，FOLFIRI方案治疗晚期胃癌安全有效，不良反应可耐受且可控制，值得较大样本量进一步临床验证。
关键词 胃癌 伊立替康 氟尿嘧啶 亚叶酸钙 化学治疗
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.06.091
胃癌是我国最常见的恶性肿瘤，在我国每年发病约40万，死亡约30万［1］，具有早期诊断率低，根治切除率、长期生存率低，复发率高的特点。化疗已成为晚期胃癌的主要治疗手段，但迄今为止尚无胃癌化疗的金标准方案。因此，探索安全有效的化疗方案也成为了研究热点，对治疗晚期胃癌具有重要的临床意义。2009年11月～2011年5月应用FOLFIRI方案治疗5例晚期胃癌取得了较好的疗效。
资料与方法
本组患者5例，男5例，女0例，均为术后化疗后复发患者；年龄40～65岁，中位年龄51岁；KPS评分≥70分，均经病理组织学确诊；其中低分化腺癌3例，中分化腺癌合并黏液腺癌1例，乳头状腺癌1例；均有复发或转移灶，至少有1个可测量的病灶。其中一线化疗使用EOF(表阿霉素+奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)2例；FOLFOX(亚叶酸钙+氟尿嘧啶+草酸铂)3例。化疗后定期复查，肿瘤复发，表现为进行性消瘦，血CEA，CA199异常升高或腹膜后淋巴结转移、肺转移。治疗前血常规、心电图大致正常，肝肾功能≤正常值的2倍范围。
治疗方法：伊立替康180mg/m2静滴90分钟，d1；亚叶酸钙(LV)200mg/m2静滴2小时，d1～2；氟尿嘧啶(5-FU)400mg/m2静推；随后5-FU 600mg/m2持续静滴22小时，d1～2。3个周期(6周)评价疗效。每周期化疗前复查血常规，肝、肾功能，每6周进行影像学检查和CEA、CA199测定。化疗期间密切观察不良反应，并进行不良反应评估。
疗效及不良反应评价标准：每6周按RECIST标准评定疗效，分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)，进展(PD)。毒性评价标准按抗癌药物急性与亚急性毒性反应分度标准，分0～Ⅳ度。
结 果
治疗效果：全组5例均可评价疗效，其中CR 0例，PR 3例，SD 1例，PD 1例。
不良反应：全组5例患者完成26个疗程(中位疗程数5个)。全组无治疗相关死亡。本组中2例出现急性胆碱能综合征，表现为腹痛、流泪，1例出现迟发性腹泻，均出现轻度骨髓抑制、轻度消化道反应，对症处理后好转，无严重消化道反应、骨髓抑制、深静脉血栓形成等不良反应。
讨 论
胃癌的首选治疗方法是根治性手术切除，但约40%的患者确诊时已是晚期，全身化疗在晚期胃癌治疗中的地位已得到肯定。但临床上针对晚期胃癌目前尚无规范的治疗方案。Herrmann等回顾性临床研究提示接受化疗的患者有较好的生存获益［2］。
伊立替康(CPT-11)是一种由喜树碱衍生而成的特异性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。CPT-11与拓扑异构酶Ⅰ和DNA形成的复合物牢固结合，阻止拓扑异构酶Ⅰ修复DNA缺口，造成DNA不可逆断裂，从而引起细胞的死亡，达到抗肿瘤作用［3］。临床上曾作为大肠癌、卵巢癌等二线化疗用药。研究表明，CPT-11单药治疗胃癌的有效率18%～23%［4］。5-Fu为细胞周期特异性药物，作用于S期，其作用具有时间依赖性，持续静脉输注疗效较高，毒性较低。CF可促进5-Fu的代谢产物5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5-FduMP)与胸苷酸合成酶(TS)共价形成3元复合物，从而加强5-Fu的抗肿瘤作用。5-Fu抑制肿瘤核酸合成，伊立替康抑制细胞核酸重组，两者在体内有协同作用。伊立替康联合CF/5-Fu治疗晚期胃癌的有效率国内学者报道40%左右［5～7］。本研究中，采用CPT-11联合LV/5-FU治疗晚期胃癌，似乎总有效率较高，这与样本数少有关。
CPT-11的不良反应主要为迟发性腹泻、中性粒细胞减少、急性胆碱能综合征等。迟发性腹泻是指在给药24小时后发生的腹泻，本组中发生1例。在化疗前应先告知患者，并予洛哌丁胺备用，患者一旦出现稀便即予对症处理，均可有效控制腹泻；中性粒细胞减少亦是CPT-11剂量限制性毒性之一，故在化疗期间应密切监测血象，必要时予G-CSF支持。急性胆碱能综合征是由于CPT-11抑制乙酰胆碱酯酶而表现出类胆碱能作用，表现为早发性腹泻(用药24小时内发生)、颤抖、流涎、呕吐、瞳孔缩小等。一旦发生急性胆碱能综合征，使用阿托品皮下注射可使症状消失。对既往出现过急性胆碱能综合征的患者，在下次用药前预防性给予阿托品可避免其发生。
总之，本研究以FOLFIRI方案治疗晚期胃癌能延长患者无进展生存期和总生存期，具有较高的疾病控制率，且安全性好，经济，不良反应可控制，很值得而且有必要更多的临床病例资料进一步验证。
参考文献
1 Yang L.Incidence and mortality of gastric cancer in China［J］.World J Gastroenterol,2006,12(1):17-20.
2 Herrmann C,Jaeger D,Herrmann T.Second-line chemotherapy in advanced gastric cancer:A retrospective,singlecenter analysis［J］.J Clin Oncol,2007,25(18):15170.
3 Sena K,Morotome Y,Baba O,et al.Gene expression of growth differentiation factors in the developing periodontium of rat molars［J］.J Dent Res,2003,82(3):166-171.
4 Boku N,Ohtsu A,Shimada Y,et al.Phase Ⅱ study of a combination of irinotecan and cisplatin against metastatic gastric cancer［J］.J Clin Oncol,1999,17(1):319-323.
5 Kim ST,Kang WK,Kang JH,et al.Salvage chemotherapy with irinotecan,5-fluorouracil and leocovorin for taxane-and cisplatin-refractory，metastatic gastric cancer［J］.Br J Cancer,2005,92(10):1850-1854.
6 Suzuki S,Harada N,Takeo Y,et al.Bi-weekly irinotecan hydrochloride and cisplatin as a second-line chemotherapy for patients with advanced gastric cancer［J］.Gan To Kagaku Ryoho,2007,34(13):2245-2248.
7 夏盛成,王爱坤,王学兵,等.全胃切除术62例临床分析［J］.南通大学学报(医学版),2005,25(5):357-358.
关键词 胃癌 伊立替康 氟尿嘧啶 亚叶酸钙 化学治疗
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.06.091
胃癌是我国最常见的恶性肿瘤，在我国每年发病约40万，死亡约30万［1］，具有早期诊断率低，根治切除率、长期生存率低，复发率高的特点。化疗已成为晚期胃癌的主要治疗手段，但迄今为止尚无胃癌化疗的金标准方案。因此，探索安全有效的化疗方案也成为了研究热点，对治疗晚期胃癌具有重要的临床意义。2009年11月～2011年5月应用FOLFIRI方案治疗5例晚期胃癌取得了较好的疗效。
资料与方法
本组患者5例，男5例，女0例，均为术后化疗后复发患者；年龄40～65岁，中位年龄51岁；KPS评分≥70分，均经病理组织学确诊；其中低分化腺癌3例，中分化腺癌合并黏液腺癌1例，乳头状腺癌1例；均有复发或转移灶，至少有1个可测量的病灶。其中一线化疗使用EOF(表阿霉素+奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)2例；FOLFOX(亚叶酸钙+氟尿嘧啶+草酸铂)3例。化疗后定期复查，肿瘤复发，表现为进行性消瘦，血CEA，CA199异常升高或腹膜后淋巴结转移、肺转移。治疗前血常规、心电图大致正常，肝肾功能≤正常值的2倍范围。
治疗方法：伊立替康180mg/m2静滴90分钟，d1；亚叶酸钙(LV)200mg/m2静滴2小时，d1～2；氟尿嘧啶(5-FU)400mg/m2静推；随后5-FU 600mg/m2持续静滴22小时，d1～2。3个周期(6周)评价疗效。每周期化疗前复查血常规，肝、肾功能，每6周进行影像学检查和CEA、CA199测定。化疗期间密切观察不良反应，并进行不良反应评估。
疗效及不良反应评价标准：每6周按RECIST标准评定疗效，分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)，进展(PD)。毒性评价标准按抗癌药物急性与亚急性毒性反应分度标准，分0～Ⅳ度。
结 果
治疗效果：全组5例均可评价疗效，其中CR 0例，PR 3例，SD 1例，PD 1例。
不良反应：全组5例患者完成26个疗程(中位疗程数5个)。全组无治疗相关死亡。本组中2例出现急性胆碱能综合征，表现为腹痛、流泪，1例出现迟发性腹泻，均出现轻度骨髓抑制、轻度消化道反应，对症处理后好转，无严重消化道反应、骨髓抑制、深静脉血栓形成等不良反应。
讨 论
胃癌的首选治疗方法是根治性手术切除，但约40%的患者确诊时已是晚期，全身化疗在晚期胃癌治疗中的地位已得到肯定。但临床上针对晚期胃癌目前尚无规范的治疗方案。Herrmann等回顾性临床研究提示接受化疗的患者有较好的生存获益［2］。
伊立替康(CPT-11)是一种由喜树碱衍生而成的特异性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。CPT-11与拓扑异构酶Ⅰ和DNA形成的复合物牢固结合，阻止拓扑异构酶Ⅰ修复DNA缺口，造成DNA不可逆断裂，从而引起细胞的死亡，达到抗肿瘤作用［3］。临床上曾作为大肠癌、卵巢癌等二线化疗用药。研究表明，CPT-11单药治疗胃癌的有效率18%～23%［4］。5-Fu为细胞周期特异性药物，作用于S期，其作用具有时间依赖性，持续静脉输注疗效较高，毒性较低。CF可促进5-Fu的代谢产物5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5-FduMP)与胸苷酸合成酶(TS)共价形成3元复合物，从而加强5-Fu的抗肿瘤作用。5-Fu抑制肿瘤核酸合成，伊立替康抑制细胞核酸重组，两者在体内有协同作用。伊立替康联合CF/5-Fu治疗晚期胃癌的有效率国内学者报道40%左右［5～7］。本研究中，采用CPT-11联合LV/5-FU治疗晚期胃癌，似乎总有效率较高，这与样本数少有关。
CPT-11的不良反应主要为迟发性腹泻、中性粒细胞减少、急性胆碱能综合征等。迟发性腹泻是指在给药24小时后发生的腹泻，本组中发生1例。在化疗前应先告知患者，并予洛哌丁胺备用，患者一旦出现稀便即予对症处理，均可有效控制腹泻；中性粒细胞减少亦是CPT-11剂量限制性毒性之一，故在化疗期间应密切监测血象，必要时予G-CSF支持。急性胆碱能综合征是由于CPT-11抑制乙酰胆碱酯酶而表现出类胆碱能作用，表现为早发性腹泻(用药24小时内发生)、颤抖、流涎、呕吐、瞳孔缩小等。一旦发生急性胆碱能综合征，使用阿托品皮下注射可使症状消失。对既往出现过急性胆碱能综合征的患者，在下次用药前预防性给予阿托品可避免其发生。
总之，本研究以FOLFIRI方案治疗晚期胃癌能延长患者无进展生存期和总生存期，具有较高的疾病控制率，且安全性好，经济，不良反应可控制，很值得而且有必要更多的临床病例资料进一步验证。
参考文献
1 Yang L.Incidence and mortality of gastric cancer in China［J］.World J Gastroenterol,2006,12(1):17-20.
2 Herrmann C,Jaeger D,Herrmann T.Second-line chemotherapy in advanced gastric cancer:A retrospective,singlecenter analysis［J］.J Clin Oncol,2007,25(18):15170.
3 Sena K,Morotome Y,Baba O,et al.Gene expression of growth differentiation factors in the developing periodontium of rat molars［J］.J Dent Res,2003,82(3):166-171.
4 Boku N,Ohtsu A,Shimada Y,et al.Phase Ⅱ study of a combination of irinotecan and cisplatin against metastatic gastric cancer［J］.J Clin Oncol,1999,17(1):319-323.
5 Kim ST,Kang WK,Kang JH,et al.Salvage chemotherapy with irinotecan,5-fluorouracil and leocovorin for taxane-and cisplatin-refractory，metastatic gastric cancer［J］.Br J Cancer,2005,92(10):1850-1854.
6 Suzuki S,Harada N,Takeo Y,et al.Bi-weekly irinotecan hydrochloride and cisplatin as a second-line chemotherapy for patients with advanced gastric cancer［J］.Gan To Kagaku Ryoho,2007,34(13):2245-2248.
7 夏盛成,王爱坤,王学兵,等.全胃切除术62例临床分析［J］.南通大学学报(医学版),2005,25(5):357-358.