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[摘要] 目的 研究干燥综合征患者血清β-2微球蛋白水平与自身抗体产生、腺外受累的相关性。 方法 对167例干燥综合征患者的β-2微球蛋白水平、自身抗体进行检测，评估其腺外受累情况，对自身抗体阳性组和阴性组的β-2微球蛋白水平，有腺外表现组和无腺外表现组的β-2微球蛋白水平采用方差分析等方法进行统计学比较。结果 抗SS-A、抗SS-B抗体阳性组和单独抗SS-A阳性及全阴性的β-2微球蛋白水平分别为（2.46±0.90）mg/L、（1.81±0.90）mg/L和（1.45±0.61）mg/L，差異有统计学意义（P<0.05）；有腺外受累组和无腺外受累组的β-2微球蛋白水平分别是（2.42±0.91）mg/L和（1.71±0.83）mg/L，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 β-2微球蛋白与自身抗体和系统受累相关，可以作为干燥综合征的一个有用的活动性指标。
[关键词] 干燥综合征； β-2 微球蛋白； 自身抗体； 腺外受累
[中图分类号] R442.8 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）21-0007-03
The relationship between serum β-2 microglobulin levels and autoantibodies and systemic involvement in patients with Sjogren’s syndrome
WANG Xiaodong
Department of Rheumatology， Ningbo Medical Center Li Huili Hospital， Ningbo 315040， China
[Abstract] Objective To study the correlation between serum β-2 microglobulin levels and autoantibody production and extraglandular involvement in patients with Sjogren’s syndrome. Methods The levels of β-2 microglobulin and autoantibodies were measured in 167 patients with Sjogren’s syndrome.The incidence of extrahepatic involvement was assessed. The levels of β-2 microglobulin in the autoantibody positive group， negative group， extraglandular manifestations group and non-glandular manifestations group were statistically analyzed by methods such as variance analysis. Results The levels of β-2 microglobulin in anti-SS-A， anti-SS-B antibody positive group， anti-SS-A positive group and all-negative group were（2.46±0.90） mg/L，（1.81±0.90） mg/L and（1.45±0.61） mg/L， and the differences were significant. The levels of β-2 microglobulin in extraglandular involvement group and non-extraglandular involvement group were（2.42±0.91）mg/L and （1.71±0.83）mg/L， and the differences were significant（P<0.05）. Conclusion β-2 microglobulin is associated with autoantibody and systemic involvement and can serve as a useful activity indicator for Sjogren’s syndrome.
[Key words] Sjogren’s syndrome； β-2 microglobulin； Autoantibody； Extraglandular involvement
干燥综合征是一种以外分泌腺高度淋巴细胞浸润为特征的自身免疫性疾病，其免疫性炎症反应主要发生于外分泌腺的上皮细胞。多克隆的B细胞活化和自身抗体产生是疾病的主要标志[1]。除了累及泪腺、唾液腺引起口眼干燥外，还可累及肝、肾、肺等内脏器官及血管、神经、关节、肌肉、皮肤等；这些腺外表现的发生和自身抗体的产生及自身免疫性B细胞的高活动性有关。在既往的研究中，干燥综合征患者的血清、唾液和淚液中的β-2微球蛋白水平升高[2-4]，可作为B细胞活化标志用于判断疾病活动度[5，6]。因此，我们检测了167例干燥综合征患者的血清β-2微球蛋白浓度，并分析了其与自身抗体产生和腺体外受累的关系。
1资料与方法
1.1一般资料
选取2010年10月～2015年10月在我院临床风湿免疫科住院并被确诊的干燥综合征病例167例，男6例，女161例，平均年龄（54.5±12.5）岁，所有患者均符合2002年美国欧盟联合（AECG） 干燥综合征分类标准或2012年美国风湿病学会（ACR）干燥综合征的分类标准，排除颈、头面部放疗史及丙型肝炎病毒感染、获得性免疫缺陷病、结节病、淀粉样变性、移植物抗宿主病、IgG4相关疾病等，排除肾功能不全患者，排除多发性骨髓瘤、淋巴瘤病史者。 1.2 检验方法
抗核抗体（ANA）：应用间接免疫荧光法检测抗核抗体，应用免疫印迹法检测抗SS-A抗体、抗SS-B抗体。在167例患者中，单独抗SS-A阳性51例，同时有抗SS-B抗体阳性55例，单独抗SS-B阳性0例。β-2微球蛋白：β-2微球蛋白检测用免疫比浊法，>2.4即为增高。
1.3观察指标及评价标准
评估所有患者的腺外表现，腺外表现包括紫癜、肺和神经损害、滑膜炎、肌炎、血管炎、淋巴结肿大，不包括雷诺综合征。观察自身抗体阳性组和阴性组的β-2微球蛋白水平并進行比较；观察有腺外表现组和无腺外表现组的β-2微球蛋白水平并进行比较。
1.4 统计学方法
使用SPSS 17.0统计学软件分析数据，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，各组间比较采用方差分析或两样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1 抗SS-A、抗SS-B抗体阳性和单独抗SS-A阳性及全阴性的β-2微球蛋白水平比较
抗SS-A、抗SS-B抗体阳性患者的β-2微球蛋白水平显著高于单独抗SS-A阳性及全阴性的患者，三者进行方差分析，表明三组之间差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 有腺外受累组和无腺外受累组的β-2微球蛋白水平比较
有腺外受累组的β-2微球蛋白水平明显高于无腺外受累组，两组差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 腺外表现汇总
在167例患者中，67例患者存在腺外表现，其中，25例患者出现关节炎或关节痛，18例患者通过胸部CT及肺功能检查发现肺间质病变，15例患者出现神经损害，以下肢周围神经病变最常见，表现为肢体麻木、肢体疼痛等，12例患者出现皮肤紫癜，1例患者出现下肢皮肤溃疡，4例患者出现肌炎，表现为肌痛及肌无力，伴有肌酸肌酶升高，另有3例患者出现多发淋巴结肿大。9例患者同时出现两种或两种以上的腺外表现。
3讨论
β-2微球蛋白是一种分子量为11800的蛋白质，位于所有有核细胞的细胞膜上，是人白细胞抗原（HLA）的轻链蛋白[7]。在健康人中β-2微球蛋白以相对稳定的速率合成，在细胞再生过程中被释放并进入体液中。由于淋巴系统是β-2微球蛋白的主要合成场所，因此在一些淋巴细胞增殖性疾病中可出现血清β-2微球蛋白升高，尤其是多发性骨髓瘤、淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病[3]，有上述病史的患者被排除在本研究之外。
β-2微球蛋白的主要排泄部位是肾脏，β-2微球蛋白能够自由通过肾小球基底膜，在远端肾小管再吸收，代谢分解为氨基酸；肾小球滤过率的降低延长β-2微球蛋白的半衰期，使血清浓度成倍增加。一般来讲，在肾小球滤过率降低至（60～80）mL/min，血清β-2微球蛋白浓度就会超过参考值上限[8]。因此，所有存在肾脏异常、肾功能不全的患者都被本研究排除在外。
一些免疫应答明显激活的疾病，如自身免疫病也可以出现血清β-2微球蛋白水平升高。干燥綜合征是一种以B淋巴细胞活化为主要特征的自身免疫病，已被证实在部分患者当中存在血清β-2微球蛋白的明显升高。β-2微球蛋白在干燥综合征及其他一些自身免疫病中的作用仍不完全清楚，β-2微球蛋白能够与HLA重链以非共价键连接，参与维持三级结构，并且参与抗原提呈的过程[9]。此外，β-2微球蛋白可能具有起动炎症反应、诱导凋亡的功能[10-12]，β-2微球蛋白还可被抗原提呈细胞用来帮助加工自身抗原如SS-A、SS-B[13]。然而，更大的可能是β-2微球蛋白只是免疫活化的非特异性标志物，其水平升高反应免疫反映的整体活化程度。
干燥综合征患者存在显著的B细胞多克隆性增殖[14-16]，由此产生大量的自身抗体，其中抗SS-A、抗SS-B自身抗体是干燥综合征的相对特异性自身抗体，这些自身抗体参与了干燥综合征的发病。目前发现，干燥综合征患者的唾液腺、凋亡上皮细胞上存在Ro/La等自身抗原，同时发现在干燥综合征患者的唾液腺中存在抗Ro/SSA和抗La/SSB细胞及抗SS-A、抗SS-B抗体的局限性分泌[17]；因此，抗SS-A、抗SS-B抗体在一定程度上反映了干燥综合征患者外分泌腺上的自身免疫反应。既往的研究证实，抗SS-A和抗SS-B抗体阳性的患者在唇腺活检中更容易发现生发中心样结构[17]，提示存在更显著的淋巴细胞增生，导致更高的β-2微球蛋白水平。在本研究中，自身抗体阳性的干燥综合征患者，其血清β-2微球蛋白水平与自身抗体阴性组比较有显著差异，也证实了这一点。
干燥综合征除累及泪腺、唾液腺等外分泌腺体，尚可累及肝、肾、肺等内脏器官及血管、关节、皮肤等，在这些脏器之中，也可出现类似于外分泌腺中的淋巴细胞浸润表现，与多克隆B细胞激活和淋巴细胞增生密切相关。此外，由于异常免疫反应造成的器官损伤，致使过多的有核细胞破坏和抗原裂解，结合于细胞表面的β-2微球蛋白向血清中释放增多。这些因素共同导致了血清中β-2微球蛋白浓度增高。既往研究发现β-2微球蛋白与干燥综合征腺外表现相关，可作为反映干燥综合征疾病活动性的独立预测因子[18]。本研究中，伴有腺外损害的干燥综合征患者β-2微球蛋白水平高于单纯腺体受累者，差异有显著性，故我们认为β-2微球蛋白水平可作为反映腺外受累情况的指标。
干燥综合征虽然是一预后较好的自身免疫病，但其临床表现多变，如果出现系统性损害而未经恰当治疗，则预后不良；而β-2微球蛋白水平可以反映包括B淋巴细胞在内的各种免疫细胞的活动性，有助于预测腺外损害情况和评估疾病活动度，从而指导治疗，达到改善预后的目的[19，20]。
[参考文献]
[1] Jonsson R，Gordon TP，Konttinen YT. Recent advances in understanding molecular mechanisms in the pathogenesis and antibody profile of Sjogren’s syndrome[J]. Curr Rheumatol Rep，2003，5（4）：311-316. [2] Markusse HM，Huysen JC，Nieuwenhuys EJ，et al. Beta-2 microglobulin in tear fluid from patients with primary Sjogren syndrome[J]. Annals of the Rheumatic Diseases，1992，51（4）：503-505.
[3] Vandergeest SAP，Markusse HM，Swaak AJG. Beta-2 microglobulin measurements in saliva of patients with primary Sjogren syndrome-influence of flow[J]. Annals of the Rheumatic Diseases，1993，52（6）：461-463.
[4] Castro J，Jimenez-Alonso J，Sabio JM，et al. Salivary and serum beta2-microglobulin and gamma-glutamyl-transferase in patients with primary Sjogren syndrome and Sjogren syndrome secondary to systemic lupus erythematosus[J]. Clin Chim Acta，2003，334（1-2）：225-231.
[5] Jacques-Eric Gottenberg，Raphaèle Seror，Corinne Miceli-Richard，et al.Serum levels of beta2-microglobulin and free light chains of immunoglobulins are associated with systemic disease activity in primary Sjogren’s syndrome. Data at enrollment in the prospective ASSESS cohort[J]. PLoS ONE，2013，8（5）：e59868.
[6] Seror R，Ravaud P，Bowman SJ，et al. EULAR Sjogren’s syndrome disease activity index：Development of a consensus systemic disease activity index for primary Sjogren’s syndrome[J]. Ann Rheum Dis，2010，69（6）：1103.
[7] Bjorkman PJ，Parham P. Structure， function，and diversity of class I major histocompatibility complex molecules[J]. Annu Rev Biochem，1990，59：253-288.
[8] 托馬斯.臨床实验诊断学：实验结果的应用和评估[M]. 朱汉民.上海：上海科学技术出版社，2004：657-660.
[9] Shields MJ，Kubota R，Hodgson W，et al. The effect of human beta2-microglobulin on major histocompatibility complex I peptide loading and the engineering of a high affinity variant. Implications for peptide-based vaccines[J].J Biol Chem，1998，273（43）：28010-28018.
[10] Xie J，Yi Q. Beta2-microglobulin as a potential initiator of inflammatory responses[J]. Trends in Immunology，2003， 24（5）：228-229.
[11] Xie J，Wang Y，Freeman ME，et al. Beta 2-microglobulin as a negative regulator of the immune system：High concentrations of the protein inhibit in vitro generation of functional dendritic cells[J]. Blood，2003，101（10）：4005-4012.
[12] Mori M，Terui Y，Tanaka M，et al. Antitumor effect of beta2-microglobulin in leukemic cell-bearing mice via apoptosis-inducing activity：Activation of caspase-3 and nuclear factor-kappa B[J]. Cancer Res，2001，61：4414-4417.
[13] Schirmbeck R，Thoma S，Reimann J. Processing of exogenous hepatitis B surface antigen particles for Ld-restricted epitope presentation depends on exogenous β2- microglobulin[J]. Eur J Immunol，1997，27（12）：3471-3484. [14] Prochorec-Sobieszek M，Wagner T，Loukas M，et al.Histopathological and immunohistochemical analysis of lymphoid follicles in labial salivary glands in primary and secondary Sjogren’s syndrome[J].Med Sci Monit，2004，10（4）：115-121.
[15] Vojvodic D，Magic Z，Stefanovic D.Detection of B-lymphocyte clonality in samples of salivary gland tissue in patients with primary sjogren syndrome[J]. Vojnosanit Pregl，2001，58（5）：515-521.
[16] Hansen A，Jacobi A，Pruss A，et al.Comparison of immunoglobulin heavy chain between peripheral and glandular B cells in a patient with primary sjogren syndrome[J].S cand J Immunol，2003，57（5）：470-479.
[17] Stina Salomonsson1，Malin V. Jonsson2，Kathrine Skar-stein2，et al.Cellular basis of ectopic germinal center formation and autoantibody production in the target organ of patients with Sjogren syndrome[J].Arthritis and Rheumatology，2003，48（11）：3187-3201.
[18] Marja Pertovaara，Markku Korpela. Serum β2 microglobulin correlates with the new ESSDAI in patients with Sj？觟gren’s syndrome[J]. Annals of the Rheumatic Diseases，2011，70（12）：2236-2237.
[19] Asmussen KH，Bowman SJ. Outcome measures in Sjogren’s syndrome[J]. Rheumatology，2001，40（10）：1085.
[20] Bowman SJ. Collaborative research into outcome measures in Sjogren’s syndrome. Update on disease assessment[J]. Scand J Rheumatol，2002，31：23-27.
（收稿日期：2017-02-24）
[关键词] 干燥综合征； β-2 微球蛋白； 自身抗体； 腺外受累
[中图分类号] R442.8 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）21-0007-03
The relationship between serum β-2 microglobulin levels and autoantibodies and systemic involvement in patients with Sjogren’s syndrome
WANG Xiaodong
Department of Rheumatology， Ningbo Medical Center Li Huili Hospital， Ningbo 315040， China
[Abstract] Objective To study the correlation between serum β-2 microglobulin levels and autoantibody production and extraglandular involvement in patients with Sjogren’s syndrome. Methods The levels of β-2 microglobulin and autoantibodies were measured in 167 patients with Sjogren’s syndrome.The incidence of extrahepatic involvement was assessed. The levels of β-2 microglobulin in the autoantibody positive group， negative group， extraglandular manifestations group and non-glandular manifestations group were statistically analyzed by methods such as variance analysis. Results The levels of β-2 microglobulin in anti-SS-A， anti-SS-B antibody positive group， anti-SS-A positive group and all-negative group were（2.46±0.90） mg/L，（1.81±0.90） mg/L and（1.45±0.61） mg/L， and the differences were significant. The levels of β-2 microglobulin in extraglandular involvement group and non-extraglandular involvement group were（2.42±0.91）mg/L and （1.71±0.83）mg/L， and the differences were significant（P<0.05）. Conclusion β-2 microglobulin is associated with autoantibody and systemic involvement and can serve as a useful activity indicator for Sjogren’s syndrome.
[Key words] Sjogren’s syndrome； β-2 microglobulin； Autoantibody； Extraglandular involvement
干燥综合征是一种以外分泌腺高度淋巴细胞浸润为特征的自身免疫性疾病，其免疫性炎症反应主要发生于外分泌腺的上皮细胞。多克隆的B细胞活化和自身抗体产生是疾病的主要标志[1]。除了累及泪腺、唾液腺引起口眼干燥外，还可累及肝、肾、肺等内脏器官及血管、神经、关节、肌肉、皮肤等；这些腺外表现的发生和自身抗体的产生及自身免疫性B细胞的高活动性有关。在既往的研究中，干燥综合征患者的血清、唾液和淚液中的β-2微球蛋白水平升高[2-4]，可作为B细胞活化标志用于判断疾病活动度[5，6]。因此，我们检测了167例干燥综合征患者的血清β-2微球蛋白浓度，并分析了其与自身抗体产生和腺体外受累的关系。
1资料与方法
1.1一般资料
选取2010年10月～2015年10月在我院临床风湿免疫科住院并被确诊的干燥综合征病例167例，男6例，女161例，平均年龄（54.5±12.5）岁，所有患者均符合2002年美国欧盟联合（AECG） 干燥综合征分类标准或2012年美国风湿病学会（ACR）干燥综合征的分类标准，排除颈、头面部放疗史及丙型肝炎病毒感染、获得性免疫缺陷病、结节病、淀粉样变性、移植物抗宿主病、IgG4相关疾病等，排除肾功能不全患者，排除多发性骨髓瘤、淋巴瘤病史者。 1.2 检验方法
抗核抗体（ANA）：应用间接免疫荧光法检测抗核抗体，应用免疫印迹法检测抗SS-A抗体、抗SS-B抗体。在167例患者中，单独抗SS-A阳性51例，同时有抗SS-B抗体阳性55例，单独抗SS-B阳性0例。β-2微球蛋白：β-2微球蛋白检测用免疫比浊法，>2.4即为增高。
1.3观察指标及评价标准
评估所有患者的腺外表现，腺外表现包括紫癜、肺和神经损害、滑膜炎、肌炎、血管炎、淋巴结肿大，不包括雷诺综合征。观察自身抗体阳性组和阴性组的β-2微球蛋白水平并進行比较；观察有腺外表现组和无腺外表现组的β-2微球蛋白水平并进行比较。
1.4 统计学方法
使用SPSS 17.0统计学软件分析数据，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，各组间比较采用方差分析或两样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1 抗SS-A、抗SS-B抗体阳性和单独抗SS-A阳性及全阴性的β-2微球蛋白水平比较
抗SS-A、抗SS-B抗体阳性患者的β-2微球蛋白水平显著高于单独抗SS-A阳性及全阴性的患者，三者进行方差分析，表明三组之间差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 有腺外受累组和无腺外受累组的β-2微球蛋白水平比较
有腺外受累组的β-2微球蛋白水平明显高于无腺外受累组，两组差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 腺外表现汇总
在167例患者中，67例患者存在腺外表现，其中，25例患者出现关节炎或关节痛，18例患者通过胸部CT及肺功能检查发现肺间质病变，15例患者出现神经损害，以下肢周围神经病变最常见，表现为肢体麻木、肢体疼痛等，12例患者出现皮肤紫癜，1例患者出现下肢皮肤溃疡，4例患者出现肌炎，表现为肌痛及肌无力，伴有肌酸肌酶升高，另有3例患者出现多发淋巴结肿大。9例患者同时出现两种或两种以上的腺外表现。
3讨论
β-2微球蛋白是一种分子量为11800的蛋白质，位于所有有核细胞的细胞膜上，是人白细胞抗原（HLA）的轻链蛋白[7]。在健康人中β-2微球蛋白以相对稳定的速率合成，在细胞再生过程中被释放并进入体液中。由于淋巴系统是β-2微球蛋白的主要合成场所，因此在一些淋巴细胞增殖性疾病中可出现血清β-2微球蛋白升高，尤其是多发性骨髓瘤、淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病[3]，有上述病史的患者被排除在本研究之外。
β-2微球蛋白的主要排泄部位是肾脏，β-2微球蛋白能够自由通过肾小球基底膜，在远端肾小管再吸收，代谢分解为氨基酸；肾小球滤过率的降低延长β-2微球蛋白的半衰期，使血清浓度成倍增加。一般来讲，在肾小球滤过率降低至（60～80）mL/min，血清β-2微球蛋白浓度就会超过参考值上限[8]。因此，所有存在肾脏异常、肾功能不全的患者都被本研究排除在外。
一些免疫应答明显激活的疾病，如自身免疫病也可以出现血清β-2微球蛋白水平升高。干燥綜合征是一种以B淋巴细胞活化为主要特征的自身免疫病，已被证实在部分患者当中存在血清β-2微球蛋白的明显升高。β-2微球蛋白在干燥综合征及其他一些自身免疫病中的作用仍不完全清楚，β-2微球蛋白能够与HLA重链以非共价键连接，参与维持三级结构，并且参与抗原提呈的过程[9]。此外，β-2微球蛋白可能具有起动炎症反应、诱导凋亡的功能[10-12]，β-2微球蛋白还可被抗原提呈细胞用来帮助加工自身抗原如SS-A、SS-B[13]。然而，更大的可能是β-2微球蛋白只是免疫活化的非特异性标志物，其水平升高反应免疫反映的整体活化程度。
干燥综合征患者存在显著的B细胞多克隆性增殖[14-16]，由此产生大量的自身抗体，其中抗SS-A、抗SS-B自身抗体是干燥综合征的相对特异性自身抗体，这些自身抗体参与了干燥综合征的发病。目前发现，干燥综合征患者的唾液腺、凋亡上皮细胞上存在Ro/La等自身抗原，同时发现在干燥综合征患者的唾液腺中存在抗Ro/SSA和抗La/SSB细胞及抗SS-A、抗SS-B抗体的局限性分泌[17]；因此，抗SS-A、抗SS-B抗体在一定程度上反映了干燥综合征患者外分泌腺上的自身免疫反应。既往的研究证实，抗SS-A和抗SS-B抗体阳性的患者在唇腺活检中更容易发现生发中心样结构[17]，提示存在更显著的淋巴细胞增生，导致更高的β-2微球蛋白水平。在本研究中，自身抗体阳性的干燥综合征患者，其血清β-2微球蛋白水平与自身抗体阴性组比较有显著差异，也证实了这一点。
干燥综合征除累及泪腺、唾液腺等外分泌腺体，尚可累及肝、肾、肺等内脏器官及血管、关节、皮肤等，在这些脏器之中，也可出现类似于外分泌腺中的淋巴细胞浸润表现，与多克隆B细胞激活和淋巴细胞增生密切相关。此外，由于异常免疫反应造成的器官损伤，致使过多的有核细胞破坏和抗原裂解，结合于细胞表面的β-2微球蛋白向血清中释放增多。这些因素共同导致了血清中β-2微球蛋白浓度增高。既往研究发现β-2微球蛋白与干燥综合征腺外表现相关，可作为反映干燥综合征疾病活动性的独立预测因子[18]。本研究中，伴有腺外损害的干燥综合征患者β-2微球蛋白水平高于单纯腺体受累者，差异有显著性，故我们认为β-2微球蛋白水平可作为反映腺外受累情况的指标。
干燥综合征虽然是一预后较好的自身免疫病，但其临床表现多变，如果出现系统性损害而未经恰当治疗，则预后不良；而β-2微球蛋白水平可以反映包括B淋巴细胞在内的各种免疫细胞的活动性，有助于预测腺外损害情况和评估疾病活动度，从而指导治疗，达到改善预后的目的[19，20]。
[参考文献]
[1] Jonsson R，Gordon TP，Konttinen YT. Recent advances in understanding molecular mechanisms in the pathogenesis and antibody profile of Sjogren’s syndrome[J]. Curr Rheumatol Rep，2003，5（4）：311-316. [2] Markusse HM，Huysen JC，Nieuwenhuys EJ，et al. Beta-2 microglobulin in tear fluid from patients with primary Sjogren syndrome[J]. Annals of the Rheumatic Diseases，1992，51（4）：503-505.
[3] Vandergeest SAP，Markusse HM，Swaak AJG. Beta-2 microglobulin measurements in saliva of patients with primary Sjogren syndrome-influence of flow[J]. Annals of the Rheumatic Diseases，1993，52（6）：461-463.
[4] Castro J，Jimenez-Alonso J，Sabio JM，et al. Salivary and serum beta2-microglobulin and gamma-glutamyl-transferase in patients with primary Sjogren syndrome and Sjogren syndrome secondary to systemic lupus erythematosus[J]. Clin Chim Acta，2003，334（1-2）：225-231.
[5] Jacques-Eric Gottenberg，Raphaèle Seror，Corinne Miceli-Richard，et al.Serum levels of beta2-microglobulin and free light chains of immunoglobulins are associated with systemic disease activity in primary Sjogren’s syndrome. Data at enrollment in the prospective ASSESS cohort[J]. PLoS ONE，2013，8（5）：e59868.
[6] Seror R，Ravaud P，Bowman SJ，et al. EULAR Sjogren’s syndrome disease activity index：Development of a consensus systemic disease activity index for primary Sjogren’s syndrome[J]. Ann Rheum Dis，2010，69（6）：1103.
[7] Bjorkman PJ，Parham P. Structure， function，and diversity of class I major histocompatibility complex molecules[J]. Annu Rev Biochem，1990，59：253-288.
[8] 托馬斯.臨床实验诊断学：实验结果的应用和评估[M]. 朱汉民.上海：上海科学技术出版社，2004：657-660.
[9] Shields MJ，Kubota R，Hodgson W，et al. The effect of human beta2-microglobulin on major histocompatibility complex I peptide loading and the engineering of a high affinity variant. Implications for peptide-based vaccines[J].J Biol Chem，1998，273（43）：28010-28018.
[10] Xie J，Yi Q. Beta2-microglobulin as a potential initiator of inflammatory responses[J]. Trends in Immunology，2003， 24（5）：228-229.
[11] Xie J，Wang Y，Freeman ME，et al. Beta 2-microglobulin as a negative regulator of the immune system：High concentrations of the protein inhibit in vitro generation of functional dendritic cells[J]. Blood，2003，101（10）：4005-4012.
[12] Mori M，Terui Y，Tanaka M，et al. Antitumor effect of beta2-microglobulin in leukemic cell-bearing mice via apoptosis-inducing activity：Activation of caspase-3 and nuclear factor-kappa B[J]. Cancer Res，2001，61：4414-4417.
[13] Schirmbeck R，Thoma S，Reimann J. Processing of exogenous hepatitis B surface antigen particles for Ld-restricted epitope presentation depends on exogenous β2- microglobulin[J]. Eur J Immunol，1997，27（12）：3471-3484. [14] Prochorec-Sobieszek M，Wagner T，Loukas M，et al.Histopathological and immunohistochemical analysis of lymphoid follicles in labial salivary glands in primary and secondary Sjogren’s syndrome[J].Med Sci Monit，2004，10（4）：115-121.
[15] Vojvodic D，Magic Z，Stefanovic D.Detection of B-lymphocyte clonality in samples of salivary gland tissue in patients with primary sjogren syndrome[J]. Vojnosanit Pregl，2001，58（5）：515-521.
[16] Hansen A，Jacobi A，Pruss A，et al.Comparison of immunoglobulin heavy chain between peripheral and glandular B cells in a patient with primary sjogren syndrome[J].S cand J Immunol，2003，57（5）：470-479.
[17] Stina Salomonsson1，Malin V. Jonsson2，Kathrine Skar-stein2，et al.Cellular basis of ectopic germinal center formation and autoantibody production in the target organ of patients with Sjogren syndrome[J].Arthritis and Rheumatology，2003，48（11）：3187-3201.
[18] Marja Pertovaara，Markku Korpela. Serum β2 microglobulin correlates with the new ESSDAI in patients with Sj？觟gren’s syndrome[J]. Annals of the Rheumatic Diseases，2011，70（12）：2236-2237.
[19] Asmussen KH，Bowman SJ. Outcome measures in Sjogren’s syndrome[J]. Rheumatology，2001，40（10）：1085.
[20] Bowman SJ. Collaborative research into outcome measures in Sjogren’s syndrome. Update on disease assessment[J]. Scand J Rheumatol，2002，31：23-27.
（收稿日期：2017-02-24）