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【摘要】 目的：探讨初诊甲亢患者抗甲状腺药物治疗后胰岛素敏感指数（HOMA-β）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）的变化，并分析甲状腺激素水平与HOMA-β、HOMA-IR的相关关系。方法：纳入初诊的38例甲亢患者为甲亢组，同时选取正常对照组36例，甲巯咪唑治疗前后分别空腹抽血测血浆中游离T3（FT3）、游离T4（FT4）、促甲状腺激素（TSH）、空腹血糖、空腹胰岛素水平以及基本的生化指标；计算抗甲状腺药物治疗前后HOMA-β和HOMA-IR，并分析FT3、FT4、TSH与HOMA-β和HOMA-IR的相关性。结果：（1）治疗前甲亢组FT3、FT4、空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FIns）、糖化血红蛋白（HBA1c）、HOMA-IR与正常对照组比较均明显偏高（P<0.05）；治疗后甲亢组HOMA-IR与正常对照组比较仍偏高（P<0.05），而两组的HOMA-β比较差异无统计学意义（P>0.05）。（2）治疗后甲亢组丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、FBG、HbA1c、FT3、FT4、HOMA-IR与治疗前比较均明显下降（P<0.05），TC、TSH、HOMA-β明显升高，差异均有统计学意义（P<0.05），而两组的TG、FIns比较差异无统计学意义（P>0.05）。（3）Pearson相关分析显示FT3、FT4与HOMA-β均呈负相关（r=-0.424，P<0.05；r=-0.307，P<0.05），TSH与HOMA-β呈正相关（r=0.456，P<0.05）。FT3、FT4与HOMA-IR相关性不显著，而TSH与HOMA-IR呈负相关（r=-0.429，P<0.05）。结论：甲亢患者的胰岛素抵抗指数较正常人偏高，胰岛功能较正常人偏低，甲亢控制后患者的胰岛功能恢复，但胰岛素抵抗仍存在，故临床上有必要对甲亢患者进行定期的糖耐量及胰岛功能检查，以便及早发现、及早干预。
【关键词】 甲亢； 糖耐量异常； 胰岛素抵抗； 胰岛素抵抗指数； 胰岛素敏感指数
甲状腺功能亢进症合并糖代谢紊乱是内分泌科较为常见的疾病，且发病率呈逐年上升趋势。甲状腺功能亢进症可引起糖代谢异常，两病伴发并不少见。有诸多文献提出，甲状腺功能亢进症可使糖代谢异常，但关于抗甲状腺药物治疗后糖代谢及胰岛功能是否恢复正常目前研究尚少，且说法不一。因此本文主要探讨初诊甲亢患者抗甲状腺药物治疗前后胰岛素敏感指数（HOMA-β）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）的变化，并分析甲状腺激素水平与HOMA-β、HOMA-IR的相关关系，从而在临床工作中，对于甲亢合并糖代谢异常的认识及诊疗方案的合理选择提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料 入选对象为2012年6月-2013年6月在本院内分泌科门诊就诊及病房住院的38例患者，所有患者均为首次发现并确诊的甲状腺功能亢进症。甲状腺功能亢进症的诊断标准采用中华医学会内分泌学分会2007年《中国甲状腺疾病诊治指南》中的诊断标准“Graves甲亢：临床甲亢表现，甲状腺弥漫性肿大，T3、T4升高，TSH降低或伴有突眼、胫前黏液性水肿等。”所有对象均行甲状腺彩超、131I摄取率、促甲状腺激素受体抗体（TRAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗体（TgAb）检测。同时所有患者均无长期服用激素或其他各种影响糖代谢或甲状腺功能的药物史。
1.2 研究方法 研究对象中纳入的甲亢患者均为首次发现并诊断的甲状腺功能亢进症，诊断后均符合药物治疗甲亢的适应证。开始治疗前化验甲状腺功能的各项指标，包括游离三碘甲状腺激素（FT3）、游离甲状腺激素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）、TRAb、TPOAb；行甲状腺彩超及甲状腺131I摄取率检查，化验空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FIns）水平以及基本的生化指标。诊断后给予口服甲巯咪唑10 mg，3次/d，抗甲状腺治疗。1个月后复查上述指标。正常对照组36例，为同期本院体检中心体检的健康人群。记录患者的一般资料、治疗前后FT3、FT4、TSH、TRAb、TPOAb；FBG、FIns、肝功能、血常规、尿常规。用稳态模型（HOMA）计算治疗前后甲亢组和正常对照组的胰岛β细胞功能[HOMA-β=20×FIns/（FBG-3.5）]和胰岛素抵抗指数[HOMA-IR=FBG×（FIns/22.5）][1]，比较治疗前甲亢组、治疗后甲亢组和正常对照组HOMA-β、HOMA-IR的大小，并分析FT3、FT4、TSH与HOMA-β和HOMA-IR的相关关系。
1.3 统计学处理 采用SPSS 13.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示；三组之间均数采用单因素方差分析方法；相关分析采用Pearson积差相关分析；以P<0.05为差异有统计学意义，采用双侧检验方法。
2 结果
两组患者一般资料比较差异无统计学意义。治疗前甲亢组TG、ALT、AST、FT3、FT4、FBG、FIns、HbA1c、HOMA-IR水平与正常对照组相比均明显偏高，比较差异均有统计学意义（P<0.05），而TC、TSH、HOMA-β水平均明显偏低（P<0.05）；治疗后甲亢组TG、FIns、HbA1c仍偏高（P<0.05），肝功能两项指标ALT、AST、HOMA-β恢复正常（P>0.05），但仍存在胰岛素抵抗，与正常对照组比较HOMA-IR仍偏高（P<0.05）。治疗后甲亢组ALT、AST、FBG、HbA1c、FT3、FT4、HOMA-IR水平与治疗前相比均明显下降（P<0.05），而TC、TSH、HOMA-β明显升高（P<0.05），两组的TG、FIns比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1～2。
相关分析显示：FT3、FT4与HOMA-β均呈负相关（r=-0.424，P<0.05；r=-0.307，P<0.05），TSH与HOMA-β正相关（r=0.456，P<0.05）。FT3、FT4与HOMA-IR相关性不显著，而TSH与HOMA-IR呈负相关（r=-0.429，P<0.05）。关系散点图见图1～6。 3 讨论
本研究显示，甲亢患者的胰岛素抵抗指数显著高于正常对照组，而胰岛素敏感指数低于正常人，进一步说明甲亢患者存在胰岛素抵抗和胰岛功能受损。甲亢控制后血糖多恢复正常，同时胰岛功能也在恢复，胰岛素抵抗逐步减轻。但是本研究中甲亢患者的胰岛素抵抗仍存在，胰岛素抵抗指数仍高于正常人，可能因为抗甲状腺治疗时间与胰岛功能恢复存在时间差。甲状腺激素能拮抗胰岛素的作用[2]，因此甲亢患者常存在糖代谢异常及胰岛素抵抗[3-4]。
临床上甲状腺疾病和糖尿病均为内分泌科最常见的疾患，已有文献报道两者之间存在关联。祁瑞环等[5]研究显示，生理范围内的甲状腺激素水平增加与胰岛素抵抗呈正相关。Maratou等[6-7]研究显示亚临床甲亢与胰岛素抵抗相关，并且这种状态下外周组织对葡萄糖的摄取减少。余海英等人的研究显示，和正常人相比甲减患者的胰岛素抵抗指数无统计学差异，而甲亢患者的胰岛素抵抗较明显[8]。笔者的研究同样显示甲亢患者存在胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损，甲亢好转后患者的胰岛素抵抗减轻，胰岛β细胞功能恢复。甲亢患者糖调节受损的具体机制尚不明确，可能有以下几个方面原因，首先，甲亢患者多伴有生长激素、胰高血糖素及儿茶酚胺水平增高，从而影响糖代谢；其次，甲亢时胰岛素半衰期缩短，同时过量的甲状腺激素可使肠道葡萄糖吸收增加；因此甲亢患者合并糖尿病或者糖耐量异常的比例较高[9-10]。但是甲功的恢复并不能使患者的胰岛抵抗完全恢复[11]，可能与拮抗胰岛素的激素增多有关，因此对探讨临床上对甲亢患者使用抑制胰升糖素分泌的药物提供理论依据，比如二肽激肽酶-Ⅳ抑制剂及胰高血糖素样肽-1类似物等。本研究也显示，对甲亢合并糖代谢异常的患者仅抗甲状腺治疗并不能使患者的胰岛功能完全恢复，因此有必要早期针对此类患者的糖代谢异常采取更有效的干预措施。
本研究结果显示，FT3、FT4与HOMA-IR呈正相关关系，与HOMA-β呈负相关关系；TSH与HOMA-IR呈负相关关系，与HOMA-β呈正相关关系，提示甲亢程度越重胰岛功能受损越严重。故临床上有必要对甲亢患者进行定期的糖耐量及胰岛功能检查，以便及早发现和干预糖耐量减低人群，从而减少或延缓一部分甲亢患者由糖耐量减低阶段进展为糖尿病的速度，为早期干预提供理论依据。
参考文献
[1]邓德耀，袁文丽，刘春林.细胞素基因-226A>G多态性与糖耐量减低人群的相关性研究[J].中国现代医学杂志，2013，23（14）：43-48.
[2] Kim S R，Tull E S，Talbott E O，et al.A hypothesis of synergism：the interrelationship of T3 and insulin to disturbances in metabolic homeostasis[J].Med Hypotheses，2002，59（6）：660-666.
[3]何向前，王志宏，左秀玲.糖尿病合并甲狀腺功能亢进症临床观察[J].中国实用医药，2012，7（8）：75-76.
[4]吕维名，肖丽霞，许荣，等.甲状腺功能亢进症OGTT结果与胰岛β细胞功能状态的初步观察[J].中国糖尿病杂志，2008，16（3）：415-416.
[5]祁瑞环，黄有媛，聂庆东.早期2型糖尿病患者胰岛素抵抗与甲状腺激素水平的关系研究[J].Chinese General Practice，2012，15（6c）：2023-2025.
[6] Maratou E，Hadjidakis D J，Peppa M，et al.Studies of insulin resistance in patients with clinical and subclinical hyperthyroidism[J].Eur J Endocrinol，2010，163（4）：625-630.
[7] Roubsanthisuk W，Watanakejorn P，Tunlakit M，et al. Hyperthyroidism induces glucose intolerance by lowering both insulin secretion and peripheral insulin sensitivity[J].Med Assoc Thai，2006，89（5）：133-140.
[8]余海英，张木勋，张建华，等.不同甲状腺功能状态下游离脂肪酸与胰岛素抵抗的关系[J].中华糖尿病杂志，2005，13（5）：328-329.
[9] Mitrou P，Raptis S A，Dimitriadis G.Insulin action in hyperthyroidism：a focus on muscle and adipose tissue[J].Endocr Rev，2010，31（5）：663-679.
[10]吕维名，肖丽霞，许荣.甲状腺功能亢进患者OGTT结果与胰岛β细胞功能状态的初步观察[J].中国糖尿病杂志，2008，16（7）：416-417.
[11]王蕾，张如意.163例Graves病患者胰岛细胞自身抗体的临床分析[J].中国实用医药，2012，7（14）：63-65.
（收稿日期：2013-07-05） （本文编辑：欧丽）
【关键词】 甲亢； 糖耐量异常； 胰岛素抵抗； 胰岛素抵抗指数； 胰岛素敏感指数
甲状腺功能亢进症合并糖代谢紊乱是内分泌科较为常见的疾病，且发病率呈逐年上升趋势。甲状腺功能亢进症可引起糖代谢异常，两病伴发并不少见。有诸多文献提出，甲状腺功能亢进症可使糖代谢异常，但关于抗甲状腺药物治疗后糖代谢及胰岛功能是否恢复正常目前研究尚少，且说法不一。因此本文主要探讨初诊甲亢患者抗甲状腺药物治疗前后胰岛素敏感指数（HOMA-β）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）的变化，并分析甲状腺激素水平与HOMA-β、HOMA-IR的相关关系，从而在临床工作中，对于甲亢合并糖代谢异常的认识及诊疗方案的合理选择提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料 入选对象为2012年6月-2013年6月在本院内分泌科门诊就诊及病房住院的38例患者，所有患者均为首次发现并确诊的甲状腺功能亢进症。甲状腺功能亢进症的诊断标准采用中华医学会内分泌学分会2007年《中国甲状腺疾病诊治指南》中的诊断标准“Graves甲亢：临床甲亢表现，甲状腺弥漫性肿大，T3、T4升高，TSH降低或伴有突眼、胫前黏液性水肿等。”所有对象均行甲状腺彩超、131I摄取率、促甲状腺激素受体抗体（TRAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗体（TgAb）检测。同时所有患者均无长期服用激素或其他各种影响糖代谢或甲状腺功能的药物史。
1.2 研究方法 研究对象中纳入的甲亢患者均为首次发现并诊断的甲状腺功能亢进症，诊断后均符合药物治疗甲亢的适应证。开始治疗前化验甲状腺功能的各项指标，包括游离三碘甲状腺激素（FT3）、游离甲状腺激素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）、TRAb、TPOAb；行甲状腺彩超及甲状腺131I摄取率检查，化验空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FIns）水平以及基本的生化指标。诊断后给予口服甲巯咪唑10 mg，3次/d，抗甲状腺治疗。1个月后复查上述指标。正常对照组36例，为同期本院体检中心体检的健康人群。记录患者的一般资料、治疗前后FT3、FT4、TSH、TRAb、TPOAb；FBG、FIns、肝功能、血常规、尿常规。用稳态模型（HOMA）计算治疗前后甲亢组和正常对照组的胰岛β细胞功能[HOMA-β=20×FIns/（FBG-3.5）]和胰岛素抵抗指数[HOMA-IR=FBG×（FIns/22.5）][1]，比较治疗前甲亢组、治疗后甲亢组和正常对照组HOMA-β、HOMA-IR的大小，并分析FT3、FT4、TSH与HOMA-β和HOMA-IR的相关关系。
1.3 统计学处理 采用SPSS 13.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示；三组之间均数采用单因素方差分析方法；相关分析采用Pearson积差相关分析；以P<0.05为差异有统计学意义，采用双侧检验方法。
2 结果
两组患者一般资料比较差异无统计学意义。治疗前甲亢组TG、ALT、AST、FT3、FT4、FBG、FIns、HbA1c、HOMA-IR水平与正常对照组相比均明显偏高，比较差异均有统计学意义（P<0.05），而TC、TSH、HOMA-β水平均明显偏低（P<0.05）；治疗后甲亢组TG、FIns、HbA1c仍偏高（P<0.05），肝功能两项指标ALT、AST、HOMA-β恢复正常（P>0.05），但仍存在胰岛素抵抗，与正常对照组比较HOMA-IR仍偏高（P<0.05）。治疗后甲亢组ALT、AST、FBG、HbA1c、FT3、FT4、HOMA-IR水平与治疗前相比均明显下降（P<0.05），而TC、TSH、HOMA-β明显升高（P<0.05），两组的TG、FIns比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1～2。
相关分析显示：FT3、FT4与HOMA-β均呈负相关（r=-0.424，P<0.05；r=-0.307，P<0.05），TSH与HOMA-β正相关（r=0.456，P<0.05）。FT3、FT4与HOMA-IR相关性不显著，而TSH与HOMA-IR呈负相关（r=-0.429，P<0.05）。关系散点图见图1～6。 3 讨论
本研究显示，甲亢患者的胰岛素抵抗指数显著高于正常对照组，而胰岛素敏感指数低于正常人，进一步说明甲亢患者存在胰岛素抵抗和胰岛功能受损。甲亢控制后血糖多恢复正常，同时胰岛功能也在恢复，胰岛素抵抗逐步减轻。但是本研究中甲亢患者的胰岛素抵抗仍存在，胰岛素抵抗指数仍高于正常人，可能因为抗甲状腺治疗时间与胰岛功能恢复存在时间差。甲状腺激素能拮抗胰岛素的作用[2]，因此甲亢患者常存在糖代谢异常及胰岛素抵抗[3-4]。
临床上甲状腺疾病和糖尿病均为内分泌科最常见的疾患，已有文献报道两者之间存在关联。祁瑞环等[5]研究显示，生理范围内的甲状腺激素水平增加与胰岛素抵抗呈正相关。Maratou等[6-7]研究显示亚临床甲亢与胰岛素抵抗相关，并且这种状态下外周组织对葡萄糖的摄取减少。余海英等人的研究显示，和正常人相比甲减患者的胰岛素抵抗指数无统计学差异，而甲亢患者的胰岛素抵抗较明显[8]。笔者的研究同样显示甲亢患者存在胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损，甲亢好转后患者的胰岛素抵抗减轻，胰岛β细胞功能恢复。甲亢患者糖调节受损的具体机制尚不明确，可能有以下几个方面原因，首先，甲亢患者多伴有生长激素、胰高血糖素及儿茶酚胺水平增高，从而影响糖代谢；其次，甲亢时胰岛素半衰期缩短，同时过量的甲状腺激素可使肠道葡萄糖吸收增加；因此甲亢患者合并糖尿病或者糖耐量异常的比例较高[9-10]。但是甲功的恢复并不能使患者的胰岛抵抗完全恢复[11]，可能与拮抗胰岛素的激素增多有关，因此对探讨临床上对甲亢患者使用抑制胰升糖素分泌的药物提供理论依据，比如二肽激肽酶-Ⅳ抑制剂及胰高血糖素样肽-1类似物等。本研究也显示，对甲亢合并糖代谢异常的患者仅抗甲状腺治疗并不能使患者的胰岛功能完全恢复，因此有必要早期针对此类患者的糖代谢异常采取更有效的干预措施。
本研究结果显示，FT3、FT4与HOMA-IR呈正相关关系，与HOMA-β呈负相关关系；TSH与HOMA-IR呈负相关关系，与HOMA-β呈正相关关系，提示甲亢程度越重胰岛功能受损越严重。故临床上有必要对甲亢患者进行定期的糖耐量及胰岛功能检查，以便及早发现和干预糖耐量减低人群，从而减少或延缓一部分甲亢患者由糖耐量减低阶段进展为糖尿病的速度，为早期干预提供理论依据。
参考文献
[1]邓德耀，袁文丽，刘春林.细胞素基因-226A>G多态性与糖耐量减低人群的相关性研究[J].中国现代医学杂志，2013，23（14）：43-48.
[2] Kim S R，Tull E S，Talbott E O，et al.A hypothesis of synergism：the interrelationship of T3 and insulin to disturbances in metabolic homeostasis[J].Med Hypotheses，2002，59（6）：660-666.
[3]何向前，王志宏，左秀玲.糖尿病合并甲狀腺功能亢进症临床观察[J].中国实用医药，2012，7（8）：75-76.
[4]吕维名，肖丽霞，许荣，等.甲状腺功能亢进症OGTT结果与胰岛β细胞功能状态的初步观察[J].中国糖尿病杂志，2008，16（3）：415-416.
[5]祁瑞环，黄有媛，聂庆东.早期2型糖尿病患者胰岛素抵抗与甲状腺激素水平的关系研究[J].Chinese General Practice，2012，15（6c）：2023-2025.
[6] Maratou E，Hadjidakis D J，Peppa M，et al.Studies of insulin resistance in patients with clinical and subclinical hyperthyroidism[J].Eur J Endocrinol，2010，163（4）：625-630.
[7] Roubsanthisuk W，Watanakejorn P，Tunlakit M，et al. Hyperthyroidism induces glucose intolerance by lowering both insulin secretion and peripheral insulin sensitivity[J].Med Assoc Thai，2006，89（5）：133-140.
[8]余海英，张木勋，张建华，等.不同甲状腺功能状态下游离脂肪酸与胰岛素抵抗的关系[J].中华糖尿病杂志，2005，13（5）：328-329.
[9] Mitrou P，Raptis S A，Dimitriadis G.Insulin action in hyperthyroidism：a focus on muscle and adipose tissue[J].Endocr Rev，2010，31（5）：663-679.
[10]吕维名，肖丽霞，许荣.甲状腺功能亢进患者OGTT结果与胰岛β细胞功能状态的初步观察[J].中国糖尿病杂志，2008，16（7）：416-417.
[11]王蕾，张如意.163例Graves病患者胰岛细胞自身抗体的临床分析[J].中国实用医药，2012，7（14）：63-65.
（收稿日期：2013-07-05） （本文编辑：欧丽）