红霉素的分离纯化研究进展

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  摘要:本文主要从理化性质、提取工艺、展望等方面对红霉素进行论述。并主要对其分离纯化工艺进行概述,主要从国内外报道的提取分离纯化工艺进行对比,有液液萃取的传统方法,又有膜分离等新技术。对红霉素的提取分离纯化工艺,进行总结,对于工业大规模生产提供一定的理论。
  关键词:红霉素分离;纯化液;液萃取技术;膜分离技术
  1、红霉素概论
  红霉素(Erythromycin,Er)是由红色糖多孢菌(Saccharopolyspora Erythraea)经过次级代谢合成的十四元大环内酯类抗生素,主要应用于治疗革兰氏阳性细菌感染,对革兰氏阴性菌也有抗菌作用。作用机理为它通过与细菌核蛋白体的50S亚基核糖体结合,从而抑制转肽作用和信使核糖核酸(mRNA)移位,使本应该在核蛋白体上延伸的肽链解离,无法形成具有正常生物活性的蛋白质,从而到达抑制蛋白质的生物合成[1]。
  1.1 红霉素的理化性质
  红霉素为白色或类白色的结晶或粉末;无臭,味苦;微有引湿性。在甲醇、乙醇或丙酮中易溶,在水中极微溶解。
  1.2 红霉素的药理作用
  该品为大环内酯类抗生素,抗菌谱和青霉素相似,主要是对革兰阳性菌如金葡菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌、炭疽杆菌及梭形芽胞杆菌等,均有强大抗菌作用。对革兰阴性菌如脑膜炎双球菌、淋球菌、百日咳杆菌、流感杆菌、布氏杆菌、部分痢疾杆菌及大肠杆菌等有一定作用。
  1.3 我国红霉素生产现状
  硫氰酸红霉索既可作为中间体进行深加工而合成阿奇毒系,又可以直接作为一种饲料的添加剂使用。而随着当前红霉素半合成品的大量使用,硫氰酸红霉素的需求不断扩大[2],而国内进行硫氰酸红霉素生产的企业也快速增多,到2007年止,我国硫氰酸红霉素的产能已超过9000吨[3]。
  2、红霉素的提取技术
  在红霉素的提取过程中,提取过程至关重要,会直接影响终产品的质量和收率。传统的提取红霉素的工艺有溶媒萃取法,大孔树脂吸附法,离子交换法,相变萃取法等。其中,在红霉素提取中普遍使用的是溶媒萃取法。溶剂萃取法是将其制成红霉素硫氰酸盐或其乳酸盐等中间体复盐,然后再进一步转化成红霉素碱、红霉素肟或其他红霉素类产品。
  2.1 红霉素的液液萃取技术
  红霉素萃取主要是用有机溶剂把红霉素从水相发酵液中提取出来,利用的是pH对红霉素溶解度的影响。工业上最先使用的萃取剂是乙酸丁酯,也有利用乙酸戊酯进行萃取。其优点在于酯类溶剂对红霉素的溶解度很大,而对发酵液的色素等其他杂质溶解度很小,缺点在于酯类溶剂在发酵液中的溶解度较大,溶剂损耗较大。因此,研究者尝试采用其他有机溶剂萃取红霉素,包括取代芳香烃[4]、甲基异丁基酮、异辛醇等,而工业上多用混合溶剂,如按一定比例混合的辛醇、航空煤油和乙酸丁酯,这可提高萃取性能,减轻乳化。
  2.1.1 反胶束萃取法
  1997年,Nitin W等以AOT-异辛烷反胶束系统从水溶液中提取红霉素,在温和的实验条件下可取得较高的收率。2003年,李夏兰等也采用AOT一异辛烷反胶束系统提取了乳糖酸红霉素。在室温、pH值、盐浓度都相同的条件下,仅以异辛烷作萃取剂,萃取效率只有5.12%;而加入AOT 0.05 mol/L后,萃取效率显著增加到94.4%。将反胶束萃取剂循环使用3次,萃取效率都在87%以上,能循环使用。
  2.1.2 预分散萃取法
  1997年,胡熙恩在文章中报道:1994~1996年Lye和Stuckey将预分散萃取技术应用于红霉索萃取。以癸醇为内相,制备胶状液膜(CLA),考察了红霉素的预分散溶剂萃取工艺,讨论了不同的操作条件如:相比、离子强度、pH值、搅拌等对萃取与反萃取的影响。与传统的萃取技术相比,预分散溶剂萃取技术优势明显,如:传质界面大;传质速度快,萃取时10-2s就可达到平衡;由于预先已将溶剂分散和乳化,可以防止或降低溶剂在萃取设备中乳化,操作相比更简单,溶剂相对水相料液体积比可高达1:100~1:500;萃取效率高,红霉素单级萃取率超过90%,使普通的萃取设备相当于无穷级萃取。
  2.1.3 固定床溶剂萃取法
  2001年,曹正芳等采用固定床溶剂萃取法从发酵液中提取红霉素,研究了溶液的pH值、操作温度、发酵液流速以及洗脱液流速对分离过程的影响。用此种方法可以有效的克服乳化,减少红霉素和溶剂的损失。在相比(o/w)为1/25时,萃取率可达95 %左右,用纯乙酸丁酯洗脱,洗脱率达到95%;而传统的溶剂萃取法,只有相比为1/1时才能达到同效。
  2.2 红霉素的膜分离技术
  膜分离技术是以选择透过性膜为分离介质的一种新兴分離技术,具有分离、浓缩、纯化和精制的功能,又有高效、节能、环保、分子级过滤及过滤过程简单、易于控制等特征,在生物活性物质的分离、提纯和浓缩中具有独特的优势。用于红霉素提炼中的膜分离技术主要涉及超滤和反渗透等。
  2.2.1 超滤
  超滤是近几十年发展起来的新型分离技术,能较好地去除蛋白和多糖等大分子物质。
  冯建立等采用自制的超滤膜对红霉素发酵液去乳化进行研究,解决了絮凝法去除蛋白和多糖效果较差的问题,同时提高了萃取的质量和收率。
  2.2.2 反渗透
  1994年,刘昌盛等[13]将反渗透技术应用于红霉素提取。选用丹麦DDS公司的Module 20 UF/RO系统,板框型装置,总过滤面积0.72m2,在压力为4.0MPa时,发酵液可浓缩5倍,料液浓度2000u/mL左右,达到后续操作要求,且红霉素基本上无损失。
  3、展望
  随着商业竞争的加剧和生产规模扩大,红霉素产品的竞争优势最终归结于低成本和高纯度,因此成本和质量的控制成为红霉素分离提取过程发展的动力和方向。我认为,在进行红霉素提取新工艺开发研究时,可以从以下两个方面进行考虑:
  (1)开发清洁、高效的新型分离技术;
  (2)多项分离技术的集成化。
  参考文献:
  [1]孙艳,周仁清,吴琼.红霉素生物合成的生物化学和基因学[J].微生物学杂质,2005, 25 (2):45.
  [2]张伦.红霉素市场现状与发展趋势[J].中国药房,200414 (12):713-715.
  作者简介:张纪苹,1997.5,女,汉族,山东省聊城市,本科在读学生。
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