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摘要：肺炎克雷伯菌（KP）是临床常见的一种引起医院感染或社区感染的条件致病菌，自从第一株KPC耐药菌株被发现后，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CPKP）在全球迅速蔓延，其给临床治疗带来巨大挑战。其中，器官移植患者术后因需长期服用免疫制剂，以及伴有严重基础疾病，免疫力低下，故极易受到CRKP侵袭，致使肺部感染和血流感染等，进而导致多器官功能障碍甚至死亡。因此，对器官移植CRKP感染诊疗情况进行综述是有必要的。
关键词：抗菌药物;器官移植;肺炎克雷伯菌;耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌;感染
【中图分类号】R563.1 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）11-01
近些年，高效广谱抗菌药物的广泛使用引起肺炎克雷伯菌（KP）的耐药性增加[1]。由全国CHINET细菌耐药监测网数据显示[2]，KP对碳青霉烯类抗生素的耐药率显著上升，其中，亚胺培南从0.7%上升至15.4%。碳青霉烯类药物作为治疗多重耐药肠杆菌科细菌感染的最后防线，而耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）的出现给临床带来巨大挑战[3]。与此同时，因器官移植术的发展和免疫抑制剂方案的不断问世，实体器官移植成为终末期器官功能衰竭患者的首选方式，而公民逝世后器官捐献供者大多经气管插管、长时期大剂量应用广谱抗生素等（？？是否改为广谱抗生素使用），供者CRKP感染风险急剧增加[4]。因此，供者CRKP感染后极易通过器管移植感染受者，若一旦被感染可造成全身散播，导致移植肝动脉破裂、移植器官切除，严重者死亡，所以CRKP感染给器官移植带来了巨大挑战[5]。故临床医师需加强器官移植的CRKP感染认知，控制感染发生。如下。
1感染现状
KP作为人体常见的定值菌群，由于碳青霉烯类抗生素的广泛应用，CRKP感染越来越多。由CHINET表明，CRKP占KP菌株从2012年10.8%上升至2016年17.9%。CRKP菌株中含有其他β-内酰胺酶，并对喹诺酮类、碳青霉烯类等抗生素耐药，致使感染难以控制[6]。之后2017年CHINET显示，KP对美罗培南、亚胺培南耐药率从2015年3.0%、2.9%上升至2017年20.9%、24.0%，可见其大幅度上升。有关研究表明[7]，每年约有超过70000个实体器官被进行移植，心脏死亡器官捐献（DCD）作为器官来源，其缓解器官来源短缺问题，但供者来源性感染（DDI）不断增加。通常DDI难以控制，从而导致移植物血管动脉瘤或破裂出血、移植物切除等，甚至是死亡[8]。美国器官获取和移植网络（OPTN）（解释OPTN是什么）表明，实体器官移植DDI发生率0.13～0.20%，以及病死率在25～33%。
2治疗情况
研究表明[9]，器官移植术后CRKP感染是一个极为棘手的问题，目前尚未明确其治疗方案，只可依据其药敏结构选取适宜的抗菌药物。目前多药联合抗感染治疗较单药治疗效果更为显著，生物制剂、新型酶抑制剂和抗菌药物为控制器官移植术后CRKP感染带来前景。
2.1新型酶抑制剂
临床中常用的β-内酰胺酶抑制剂主要包含舒巴坦、克拉维酸、他唑巴坦，均對碳青霉烯酶未有活性。其中，阿维巴坦（AVI）是一种独特非β-内酰胺结构的β-内酰胺酶抑制剂，能够有效抑制A类、KP碳青霉烯酶与部分D类等药物，其抑酶谱广，以及存在长效抑酶的作用。相关研究报道[10]，AVI若和头孢类、碳青霉烯类抗生素联合使用具有广谱抗菌活性，尤其是对于抗CRKP活性更为显著。临床中AVI复方制剂含氨曲南-AVI、头孢他啶-AVI、头孢洛林酯-AVI。李钢[11]研究中在7例感染受者的血培养提示为CRKP阳性后即刻使用美罗培南、亚胺培南治疗，其中2例未使用AVI患者死于CRKP造成的全身性感染中，5例联合使用AVI治疗后其中4例存活，并且血培养转阴，并且，可见AVI对供者来源CRKP感染治疗有效。
2.2多药联合抗感染治疗
磷霉素是一种低分子量亲水性药物，存在优良的组织渗透性、在炎症组织和脓肿也中存在较高浓度，可渗透至骨、肺、软组织与器官之中，且可维持较高杀菌浓度，同时，该药可破坏细菌细胞壁完整性，有利于其他抗生素进入到细菌，对此，磷霉素和组织渗透性较差的抗生素联合使用能够显著提升杀菌能力，如（删除逗号）替加环素[12]。相关研究证实[13]，联合使用替加环素、磷霉素、阿米卡星以及黏菌素等药物，（这句话是否有语病？？麻烦仔细看看），其对CRKP菌株的敏感性优于单药治疗。
3小结
从全球范围内来看，CRKP检出率呈上升趋势，主要因碳青霉烯类抗生素的广泛使用，需加强科室抗菌药物合理应用的管理和医院感染的防控手段，进而有利于减缓CRKP检出率的上升。与此同时，可有效降低器官移植受者感染率，从而防止此类菌株耐药基因的流行。另外，器官移植中CRKP感染目前尚无明确的治疗方案，只有依据药敏结果选取适宜药物抗菌药物，故应改进预防措施、开发新的抗生素、完善治疗策略，进而面对器官移植中CRKP 感染所带来的严峻挑战。（小结没有对CRKP诊断及治疗展望，没有高度总结和展望，展望和高通量似乎不沾边的，强行写了这些内容，小结总体深度不够，希望再总结一下，提高小结深度）
参考文献：
[1]PERGAM STEVEN A.， LIMAYE AJIT P.， THE AST INFECTIOUS DISEASES COMMUNITY OF PRACTICE. Varicella zoster virus in solid organ transplantation： Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice[J]. Clinical transplantation.，2019，33（9）. [2]刘炎忠，柏宏伟，钱叶勇，等. DCD时代肾移植术后耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染的治疗经验总结[J]. 器官移植，2020，11（1）：76-81.
[3]胡付品，郭燕，朱德妹，等. 2016年中国CHINET细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志，2017， 17（5）： 481 - 491.
[4]陈燕，赵瑞红，涂盛，等. 耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌血流感染危险因素及预后分析[J]. 中国微生态学杂志，2019，31（12）：1424-1430.
[5]JIACHUN SU， DAN LI， QINGLAN GUO， et al. In Vitro Bactericidal Activity of Trimethoprim–Sulfamethoxazole/Colistin Combination Against Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae Clinical Isolates[J]. Microbial drug resistance： MDR ： Mechanisms， epidemiology， and disease，2019，25（2）：152-156.
[6]王兴强，刘懿禾，蔡金贞，等. 实体器官移植受者耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌定植情况观察[J]. 山东医药，2020，60（21）：40-43.
[7]陈正，赖兴强，张磊，等. 公民逝世后器官捐献感染性供者病原菌分布及耐药性分析[J]. 中华医学杂志，2018，98（3）：181-185.
[8]席樹强，王洋，曾强，等. 肝移植术后供体来源耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染治疗分析[J]. 实用器官移植电子杂志，2020，8（6）：472-476.
[9]吴佳晋，李大伟，张明，等. 肾移植术后供肾来源耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染九例诊疗经验[J]. 中华器官移植杂志，2019，40（6）：334-338.
[10]陈小松，韩龙志，钱永兵，等. 供体来源碳青霉烯酶类耐药肺炎克雷伯杆菌感染——肝肾移植的差异[J]. 实用器官移植电子杂志，2018，6（1）：45-48.
[11]李钢，李超，解俊杰，等. 共者来源CRKP导致肾移植受者感染、出血的诊疗经验[J]. 中华器官移植杂志，2018，39（10）：582-585.
[12] Prospective investigation of carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia transmission among the staff， environment and patients in five major intensive care units， Beijing[J]. The Journal of hospital infection，2019，101（2）：150-157.
[13]郎磊，李娜，陈露，等. 替加环素联合5种抗菌药物对耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌体外抗菌作用的研究[J]. 天津医科大学学报，2020，26（3）：276-279.
关键词：抗菌药物;器官移植;肺炎克雷伯菌;耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌;感染
【中图分类号】R563.1 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）11-01
近些年，高效广谱抗菌药物的广泛使用引起肺炎克雷伯菌（KP）的耐药性增加[1]。由全国CHINET细菌耐药监测网数据显示[2]，KP对碳青霉烯类抗生素的耐药率显著上升，其中，亚胺培南从0.7%上升至15.4%。碳青霉烯类药物作为治疗多重耐药肠杆菌科细菌感染的最后防线，而耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）的出现给临床带来巨大挑战[3]。与此同时，因器官移植术的发展和免疫抑制剂方案的不断问世，实体器官移植成为终末期器官功能衰竭患者的首选方式，而公民逝世后器官捐献供者大多经气管插管、长时期大剂量应用广谱抗生素等（？？是否改为广谱抗生素使用），供者CRKP感染风险急剧增加[4]。因此，供者CRKP感染后极易通过器管移植感染受者，若一旦被感染可造成全身散播，导致移植肝动脉破裂、移植器官切除，严重者死亡，所以CRKP感染给器官移植带来了巨大挑战[5]。故临床医师需加强器官移植的CRKP感染认知，控制感染发生。如下。
1感染现状
KP作为人体常见的定值菌群，由于碳青霉烯类抗生素的广泛应用，CRKP感染越来越多。由CHINET表明，CRKP占KP菌株从2012年10.8%上升至2016年17.9%。CRKP菌株中含有其他β-内酰胺酶，并对喹诺酮类、碳青霉烯类等抗生素耐药，致使感染难以控制[6]。之后2017年CHINET显示，KP对美罗培南、亚胺培南耐药率从2015年3.0%、2.9%上升至2017年20.9%、24.0%，可见其大幅度上升。有关研究表明[7]，每年约有超过70000个实体器官被进行移植，心脏死亡器官捐献（DCD）作为器官来源，其缓解器官来源短缺问题，但供者来源性感染（DDI）不断增加。通常DDI难以控制，从而导致移植物血管动脉瘤或破裂出血、移植物切除等，甚至是死亡[8]。美国器官获取和移植网络（OPTN）（解释OPTN是什么）表明，实体器官移植DDI发生率0.13～0.20%，以及病死率在25～33%。
2治疗情况
研究表明[9]，器官移植术后CRKP感染是一个极为棘手的问题，目前尚未明确其治疗方案，只可依据其药敏结构选取适宜的抗菌药物。目前多药联合抗感染治疗较单药治疗效果更为显著，生物制剂、新型酶抑制剂和抗菌药物为控制器官移植术后CRKP感染带来前景。
2.1新型酶抑制剂
临床中常用的β-内酰胺酶抑制剂主要包含舒巴坦、克拉维酸、他唑巴坦，均對碳青霉烯酶未有活性。其中，阿维巴坦（AVI）是一种独特非β-内酰胺结构的β-内酰胺酶抑制剂，能够有效抑制A类、KP碳青霉烯酶与部分D类等药物，其抑酶谱广，以及存在长效抑酶的作用。相关研究报道[10]，AVI若和头孢类、碳青霉烯类抗生素联合使用具有广谱抗菌活性，尤其是对于抗CRKP活性更为显著。临床中AVI复方制剂含氨曲南-AVI、头孢他啶-AVI、头孢洛林酯-AVI。李钢[11]研究中在7例感染受者的血培养提示为CRKP阳性后即刻使用美罗培南、亚胺培南治疗，其中2例未使用AVI患者死于CRKP造成的全身性感染中，5例联合使用AVI治疗后其中4例存活，并且血培养转阴，并且，可见AVI对供者来源CRKP感染治疗有效。
2.2多药联合抗感染治疗
磷霉素是一种低分子量亲水性药物，存在优良的组织渗透性、在炎症组织和脓肿也中存在较高浓度，可渗透至骨、肺、软组织与器官之中，且可维持较高杀菌浓度，同时，该药可破坏细菌细胞壁完整性，有利于其他抗生素进入到细菌，对此，磷霉素和组织渗透性较差的抗生素联合使用能够显著提升杀菌能力，如（删除逗号）替加环素[12]。相关研究证实[13]，联合使用替加环素、磷霉素、阿米卡星以及黏菌素等药物，（这句话是否有语病？？麻烦仔细看看），其对CRKP菌株的敏感性优于单药治疗。
3小结
从全球范围内来看，CRKP检出率呈上升趋势，主要因碳青霉烯类抗生素的广泛使用，需加强科室抗菌药物合理应用的管理和医院感染的防控手段，进而有利于减缓CRKP检出率的上升。与此同时，可有效降低器官移植受者感染率，从而防止此类菌株耐药基因的流行。另外，器官移植中CRKP感染目前尚无明确的治疗方案，只有依据药敏结果选取适宜药物抗菌药物，故应改进预防措施、开发新的抗生素、完善治疗策略，进而面对器官移植中CRKP 感染所带来的严峻挑战。（小结没有对CRKP诊断及治疗展望，没有高度总结和展望，展望和高通量似乎不沾边的，强行写了这些内容，小结总体深度不够，希望再总结一下，提高小结深度）
参考文献：
[1]PERGAM STEVEN A.， LIMAYE AJIT P.， THE AST INFECTIOUS DISEASES COMMUNITY OF PRACTICE. Varicella zoster virus in solid organ transplantation： Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice[J]. Clinical transplantation.，2019，33（9）. [2]刘炎忠，柏宏伟，钱叶勇，等. DCD时代肾移植术后耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染的治疗经验总结[J]. 器官移植，2020，11（1）：76-81.
[3]胡付品，郭燕，朱德妹，等. 2016年中国CHINET细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志，2017， 17（5）： 481 - 491.
[4]陈燕，赵瑞红，涂盛，等. 耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌血流感染危险因素及预后分析[J]. 中国微生态学杂志，2019，31（12）：1424-1430.
[5]JIACHUN SU， DAN LI， QINGLAN GUO， et al. In Vitro Bactericidal Activity of Trimethoprim–Sulfamethoxazole/Colistin Combination Against Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae Clinical Isolates[J]. Microbial drug resistance： MDR ： Mechanisms， epidemiology， and disease，2019，25（2）：152-156.
[6]王兴强，刘懿禾，蔡金贞，等. 实体器官移植受者耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌定植情况观察[J]. 山东医药，2020，60（21）：40-43.
[7]陈正，赖兴强，张磊，等. 公民逝世后器官捐献感染性供者病原菌分布及耐药性分析[J]. 中华医学杂志，2018，98（3）：181-185.
[8]席樹强，王洋，曾强，等. 肝移植术后供体来源耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染治疗分析[J]. 实用器官移植电子杂志，2020，8（6）：472-476.
[9]吴佳晋，李大伟，张明，等. 肾移植术后供肾来源耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染九例诊疗经验[J]. 中华器官移植杂志，2019，40（6）：334-338.
[10]陈小松，韩龙志，钱永兵，等. 供体来源碳青霉烯酶类耐药肺炎克雷伯杆菌感染——肝肾移植的差异[J]. 实用器官移植电子杂志，2018，6（1）：45-48.
[11]李钢，李超，解俊杰，等. 共者来源CRKP导致肾移植受者感染、出血的诊疗经验[J]. 中华器官移植杂志，2018，39（10）：582-585.
[12] Prospective investigation of carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia transmission among the staff， environment and patients in five major intensive care units， Beijing[J]. The Journal of hospital infection，2019，101（2）：150-157.
[13]郎磊，李娜，陈露，等. 替加环素联合5种抗菌药物对耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌体外抗菌作用的研究[J]. 天津医科大学学报，2020，26（3）：276-279.