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【摘要】雷贝拉唑钠是应用于胃酸相关疾病的主要药物，最早由日本制药公司研究成功，并进行临床应用。该药物效果好，因此得到市场的广泛关注。在雷贝拉唑合成过程中，容易出现副反应，导致副反应产物较多，影响目标产物的收率。因袭，合成雷贝拉唑钠有关的副反应产物，用于雷贝拉唑钠实际生产中的质量控制。其副产物主要分为硫醚类和含砜类。硫醚类副反应产物可以通过2-巯基-1H-苯并咪唑和2一氯甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶盐酸盐进行合成，另外，副反应产物2-[[[4-（3-甲氧基丙氧基）3-甲基-2-吡啶基]甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑（2）通过雷贝拉唑钠进行合成。本文通过介绍相关产物合成工艺路线的同时，对于合成产物进行了仪器分析，通过对比仪器测试数据，判定合成产物的纯度，可达到99%，此外本文介绍的合成路线具有反应条件温和、容易控制的特点，另外氧化剂采用的是双氧水氧化方法，对于环境保护方面具有优势。
【关键词】合成工艺;雷贝拉唑钠;有关物质;结构分析
【中图分类号】R927.1 【文献标识码】B 【文章编号】1002-8714（2019）08-0137-01
1引言
近年来，在胃酸相关性疾病（如胃溃疡、十二指肠溃疡等）的研究中发现，质子泵抑制剂有着非常好的临床效果。目前，除常见的奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑3种相关药物以外，雷贝拉唑钠最早由日本公司研发应用的第四种质子泵抑制剂。雷贝拉唑钠具有生物利用率高、效果快、抑制酸作用明显等优势，受到市场的广泛关注。雷贝拉唑钠原料药在合成过程中，容易出现副反应产物，因此需要对其合成工艺路线进行优化控制，控制合成物质中目标产物的收率。
2资料与方法
有文献对目标产物（雷贝拉唑钠）中的硫醚类杂质进行了合成分析研究，本文在此基础之上对该物质的合成路线进行了改进，使得最终的硫醚物质的收率和纯度均得到提升。文献对目标产物（雷贝拉唑钠）中的含砜杂质进行了合成分析研究，此反应过程中使用间氯过氧苯甲酸进行了缩合物的氧化反应，使得最终的杂质和副反应较多，影响目标产物的纯度。本文使用过氧化氢氧化方法，使得副反应进行地程度较小，在合成目标砜杂质的同时，降低了合成成本和污染，并且整个合成和后处理过程均得到了简化。
检测方法为氢核磁、液相色谱一质谱联用仪器。所用试剂为分析纯。
3结果
3.1目标有关物质2-[[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑（1）的合成
首先将0.03mol 2-巯基-1H-苯并咪唑与0.04mol甲醇钠溶于50ml的甲醇溶液中，并将上述体系置于40℃水浴中;其次将0.03mol 2-氯甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶盐酸盐溶于50ml的甲醇溶液中，将其缓慢滴加于2-巯基-1H-苯并咪唑甲醇溶液中，滴加完毕后，将整个体系搅拌1h，并室温放置2h。最后将体系进行甲醇的减压蒸馏脱除，将蒸馏得到的固体用200ml蒸馏水进行洗涤，过滤，最终将得到的白色固体进行真空干燥，最终得到白色固体。将此固体进行了核磁分析，最终比较图谱数据，得到的白色固体与文献[3]报道的数据一致。
3.2目标有关物质2-[[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶基]甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑（2）的合成
首先将5mmol雷贝拉唑与0.01mmol钨酸钠溶于90ml的甲醇溶液中，并将上述体系置于30℃水浴中;将0.015mol的30%双氧水（质量浓度）缓慢滴加入上述体系内，滴加完毕后，静置反应8h后，再将0.015mol的30%双氧水（质量浓度）缓慢滴加入上述体系内，并进行TLC监测。反应结束之后，通过减压蒸馏将体系内的甲醇脱除，然后将得到的粗品通过乙醇重结晶法纯化，最终得到白色固体。对其进行了质谱和核磁分析，其中，ESI-MSm/z：376.5，分析数据与文献报道数据一致。
3.3 2-[[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-1-氧代吡啶-2-基]甲基]磺酰基-1H-苯并咪唑的合成
首先将0.02mol 2-氯甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶盐酸盐加入到250ml的三口反应烧瓶内，将50ml的冰醋酸加入烧瓶内，保持80℃条件。分批次加入10.2ml，0.1mol双氧水（质量浓度30%），保持回流状态反应8h。反应结束后，减压蒸馏脱除乙酸，利用碱性氢氧化钠溶液调整到PH=7，然后利用二氯甲烷进行萃取，使用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液按照顺序洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩得固体。将得到的固体溶于20ml的甲醇溶液中;将0.02mol2-巯基-1H-苯并咪唑、0.025mol氫氧化钠溶于150ml水中，得到混合溶液。将此溶液缓慢滴加入上述甲醇溶液中。反应结束后，固体进行过滤，将得到的滤饼用水搅拌冲洗，最终将白色固体加入到250ml三口烧瓶中，加入40ml甲醇、20mlDMF、1.7mg的钨酸钠，保持在25℃水浴中进行反应，缓慢滴加6.1ml 0.1mol双氧水（质量浓度30%），滴加完毕后，保持搅拌2h，并将温度升高至40℃。TLC监测。反应结束后，加入80ml水，并于-5℃重结晶，粗品用硅胶柱色谱纯化，并用丙酮重结晶，最终得到目标固体产物。其中，ESI-MS m/z：392.4，分析数据与文献报道数据一致。
4结语
雷贝拉唑钠作为一种质子泵抑制剂药物得到广泛的研究和应用，在其合成过程中会存在硫醚类和含砜类杂质，本文对雷贝拉唑钠合成中有关杂质物质进行合成分析，并对目标产物进行结构分析，其纯度均大于99.8%，其可作为质量控制的标准品。
【关键词】合成工艺;雷贝拉唑钠;有关物质;结构分析
【中图分类号】R927.1 【文献标识码】B 【文章编号】1002-8714（2019）08-0137-01
1引言
近年来，在胃酸相关性疾病（如胃溃疡、十二指肠溃疡等）的研究中发现，质子泵抑制剂有着非常好的临床效果。目前，除常见的奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑3种相关药物以外，雷贝拉唑钠最早由日本公司研发应用的第四种质子泵抑制剂。雷贝拉唑钠具有生物利用率高、效果快、抑制酸作用明显等优势，受到市场的广泛关注。雷贝拉唑钠原料药在合成过程中，容易出现副反应产物，因此需要对其合成工艺路线进行优化控制，控制合成物质中目标产物的收率。
2资料与方法
有文献对目标产物（雷贝拉唑钠）中的硫醚类杂质进行了合成分析研究，本文在此基础之上对该物质的合成路线进行了改进，使得最终的硫醚物质的收率和纯度均得到提升。文献对目标产物（雷贝拉唑钠）中的含砜杂质进行了合成分析研究，此反应过程中使用间氯过氧苯甲酸进行了缩合物的氧化反应，使得最终的杂质和副反应较多，影响目标产物的纯度。本文使用过氧化氢氧化方法，使得副反应进行地程度较小，在合成目标砜杂质的同时，降低了合成成本和污染，并且整个合成和后处理过程均得到了简化。
检测方法为氢核磁、液相色谱一质谱联用仪器。所用试剂为分析纯。
3结果
3.1目标有关物质2-[[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑（1）的合成
首先将0.03mol 2-巯基-1H-苯并咪唑与0.04mol甲醇钠溶于50ml的甲醇溶液中，并将上述体系置于40℃水浴中;其次将0.03mol 2-氯甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶盐酸盐溶于50ml的甲醇溶液中，将其缓慢滴加于2-巯基-1H-苯并咪唑甲醇溶液中，滴加完毕后，将整个体系搅拌1h，并室温放置2h。最后将体系进行甲醇的减压蒸馏脱除，将蒸馏得到的固体用200ml蒸馏水进行洗涤，过滤，最终将得到的白色固体进行真空干燥，最终得到白色固体。将此固体进行了核磁分析，最终比较图谱数据，得到的白色固体与文献[3]报道的数据一致。
3.2目标有关物质2-[[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶基]甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑（2）的合成
首先将5mmol雷贝拉唑与0.01mmol钨酸钠溶于90ml的甲醇溶液中，并将上述体系置于30℃水浴中;将0.015mol的30%双氧水（质量浓度）缓慢滴加入上述体系内，滴加完毕后，静置反应8h后，再将0.015mol的30%双氧水（质量浓度）缓慢滴加入上述体系内，并进行TLC监测。反应结束之后，通过减压蒸馏将体系内的甲醇脱除，然后将得到的粗品通过乙醇重结晶法纯化，最终得到白色固体。对其进行了质谱和核磁分析，其中，ESI-MSm/z：376.5，分析数据与文献报道数据一致。
3.3 2-[[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-1-氧代吡啶-2-基]甲基]磺酰基-1H-苯并咪唑的合成
首先将0.02mol 2-氯甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶盐酸盐加入到250ml的三口反应烧瓶内，将50ml的冰醋酸加入烧瓶内，保持80℃条件。分批次加入10.2ml，0.1mol双氧水（质量浓度30%），保持回流状态反应8h。反应结束后，减压蒸馏脱除乙酸，利用碱性氢氧化钠溶液调整到PH=7，然后利用二氯甲烷进行萃取，使用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液按照顺序洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩得固体。将得到的固体溶于20ml的甲醇溶液中;将0.02mol2-巯基-1H-苯并咪唑、0.025mol氫氧化钠溶于150ml水中，得到混合溶液。将此溶液缓慢滴加入上述甲醇溶液中。反应结束后，固体进行过滤，将得到的滤饼用水搅拌冲洗，最终将白色固体加入到250ml三口烧瓶中，加入40ml甲醇、20mlDMF、1.7mg的钨酸钠，保持在25℃水浴中进行反应，缓慢滴加6.1ml 0.1mol双氧水（质量浓度30%），滴加完毕后，保持搅拌2h，并将温度升高至40℃。TLC监测。反应结束后，加入80ml水，并于-5℃重结晶，粗品用硅胶柱色谱纯化，并用丙酮重结晶，最终得到目标固体产物。其中，ESI-MS m/z：392.4，分析数据与文献报道数据一致。
4结语
雷贝拉唑钠作为一种质子泵抑制剂药物得到广泛的研究和应用，在其合成过程中会存在硫醚类和含砜类杂质，本文对雷贝拉唑钠合成中有关杂质物质进行合成分析，并对目标产物进行结构分析，其纯度均大于99.8%，其可作为质量控制的标准品。