论文部分内容阅读
【摘要】 肺腺癌的世界卫生组织（WHO）分类主要是由病理学家参与制定的病理分类，是以往诊断肺腺癌的标准。2004版的WHO关注了遗传和临床等信息，但是仍没有充分考虑到其他学科的新进展以及对患者治疗及预后的影响。鉴于对肺腺癌的研究深入以及各学科的不断发展，2011年国际肺癌研究协会（IASLC）、美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）联合发表了肺腺癌国际多学科分类。分类最重要的内容之一是废除了细支气管肺泡癌（BAC）的命名。将直径≤3 cm，肿瘤细胞贴肺泡壁生长，并且无间质、血管及胸膜浸润的病变定义为原位腺癌（AIS）。本文即是根据2011年新分类的定义诊断肺原位腺癌病例。
【关键词】 多学科分类； 细支气管肺泡癌； 肺原位腺癌
【Abstract】 Pathological classification of lung adenocarcinoma（WHO）is the standard to diagnose lung adenocarcinoma in the past，which is mainly issued by pathologists.WHO （2004） has not considered the disciplinary progression and the affects after treatment，though paid close attention to heredity and clinical application.In view of the deeply research of lung adenocarcinoma and the progression of other subjects，IASLC，ATS and ERS had declared international multi-disciplines of lung adenocarcinoma in 2011，one of the most important thing is to abolish the nomination of BAC.The diameter ≤3 cm，tumor cells with alveolar，no lesions defined quality，blood vessels and pleural invasion for adenocarcinoma in situ （AIS）. According to the new classification of the 2011，this paper has introduced one case of lung adenocarcinoma in situ cases.
【Key words】 Multi discipline classification； BAC； AIS
First-author’s address：The Second People’s Hospital of Hefei City，Hefei 230011，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.25.038
本院近来收治患者1位，CT提示“右肺中叶横裂旁磨玻璃样结节影6 mm×7 mm”，依据2011年国际肺腺癌多学科分类中的病理分类诊断标准，手术切除标本确诊为肺原位腺癌，现复习文献，报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例资料 患者女性，57岁，3个月前外院CT提示“右肺中叶横裂旁磨玻璃样结节影直径6 mm×7 mm”入院。入院体检患者无特殊病史，各脏器检查未见明显异常，未见明显肿大淋巴结。肿瘤标志物CA19-9：49.80 U/ML略高，肺功能提示：通气功能正常，小气道功能中度闭陷。
1.2 方法 标本经10%福尔马林固定，常规石蜡包埋，4 μm厚切片，HE染色，光镜观察。免疫组化SP法，所用抗体EGFR、TTF-1、Ki67、P63、CK5/6，均购自上海长岛试剂公司。
1.3 免疫组化结果判定 肿瘤细胞胞质、胞核或胞膜出现黄色或棕黄色颗粒为阳性，EGFR、CK5/6均定位于胞浆，TTF-1、Ki67、P63定位于胞核。TTF-1、P63、CK5/6和EGFR细胞阳性数≥10%为（+），Ki-67定位肿瘤增值比较旺盛的5个高倍视野，计数阳性细胞百分比。
2 结果
2.1 眼观 术中冰冻送检：肺中叶结节灰白、灰褐色不规则组织3.6 cm×1.6 cm×1.5 cm大小，局部系线标记，切面局部可见质硬结节状组织大小0.5 cm×
0.4 cm×0.4 cm。术后另送检（右肺上叶结节）暗红色小组织0.6 cm×0.5 cm×0.2 cm大小，（右肺下叶结节）灰白、灰红不规则组织1.8 cm×0.9 cm×0.4 cm大小，切面见一暗褐色结节0.6 cm×0.5 cm×0.3 cm大小。
2.2 镜检 术中冰冻组织病理提示：送检组织中可见异形增生的肺泡上皮，不除外微浸润性腺癌的可能性。术后常规病理：（右肺中叶）镜下见肺泡上皮异形增生，细胞呈立方状，胞质透亮部分嗜酸性，核仁较明显，贴覆肺泡壁连续排列，肺泡间隔增宽，未见明确间质及脉管浸润。另送检（右肺上叶及下叶）结节中见增生变性的纤维组织，灶性区域炎细胞浸润，增生丰富的这种细胞伴有吞噬现象。
2.3 免疫组化结果 右肺中叶结节免疫组化结果TTF-1（+）、P63（-）、CK5/6（-）、Ki67计数5%阳性、EGFR（-）。
3 讨论
在许多国家，肺的腺癌是肺癌最常见的组织学类型，多数病例见于吸烟者，相比较于其他类型的肺癌，它更常见于不吸烟的亚洲女性[1]。但性别与吸烟史均不是影响预后的因素，与文献[2]报道一致。BAC作为肺腺癌的一种组织学亚型，在2004版的WHO肺癌分类中诊断要点是：肿瘤细胞沿着尚存的肺泡结构生长，无间质、血管、胸膜侵袭的证据，具体又分为非黏液亚型和黏液亚型。其实相当一部分亚型的腺癌具有贴壁生长的特点，例如微浸润腺癌（MIA）、部分混合型浸润性腺癌、黏液型BAC几乎全为浸润性腺癌[3]。BAC及其具有BAC特征的混合型腺癌虽归类为肺腺癌，但却具有独特的生物学行为，一般认为其预后优于其他非小细胞肺癌[4]。而BAC类型中几种亚型的肿瘤在治疗方案及预后的差异也较大。这也渐渐凸显出2004版WHO的命名，不能很好地引导临床医生为患者提供合适、有效的治疗方案。 因此科学有效的诊断分类至关重要，2011年初国际肺癌研究协会（IASLC）、美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）联合推出了肺腺癌的国际多学科新分类方案[3]。与2004版WHO肺腺癌分类比较，最重要的变化是废除了“细支气管肺泡癌”这一术语，同时提出了“原位腺癌（AIS）”的概念。AIS是指5 mm<直径≤3 cm的局限性腺癌，肿瘤细胞呈贴壁生长，无间质、血管及胸膜浸润，相当于直径≤3 cm以前的细支气管肺泡癌，分为非黏液性、黏液性和混合性三种亚型。将肺内直径<5 mm、局限性增生性病变定义为不典型腺瘤样增生（AAH），这与2004年WHO版本的定义基本一致。AAH和AIS都归为肺腺癌的癌前病变。将直径≤3 cm，出现浸润并且浸润灶≤5 mm定义为微浸润性腺癌（MIA）。
医学影像技术迅速发展，周围型肺癌的检出率也越来越高，肺癌早期切除5年存活率高达70%以上[5]。肺部磨玻璃影的CT表现与早期肺癌有一定的相关性[6]。而多数单纯的直接≤5 mm肺部磨玻璃影表现的肺结节在随访中大小稳定，常与AAH和AIS相关[7]。为获得更为准确的结论，减低过多的辐射伤害，目前不建议常规CT随访病变[8]。因此除手术切除外，尚无可靠的方法来明确病理诊断。本病例中患者CT显示为“右肺上叶横裂旁磨玻璃样结节影大小”，根据病患综合情况及患者意愿，采取手术切除病灶。常规病理镜下表现了贴壁生长的结构特点，未见间质、血管浸润，结节最大直径为5 mm，细胞异型较明显。
依据病理组织学形态表现及联合免疫组化表达结果的应用，诊断TTF-1（甲状腺转录因子）阳性为腺癌，P63（和/或CK5/6）阳性为鳞状细胞癌。EGFR（表皮生长因子受体），具有酪氨酸激酶活性。有研究表明，EGFR的高表达与肺腺癌的发生、浸润、转移密切相关，可作为肺腺癌诊断的标志物和判断生物学行为和预后的指标[9]。检测EGFR不但可以有效指导分子靶向药物的使用，而且可以为肺癌治疗措施的制定以及肺癌预后的判定提供重要的信息[10]。而Ki67为肿瘤细胞增值活性的可靠指标。Ki67和EGFR表达越高，表明其与组织学分化低，肿瘤生长活性较高，淋巴结转移及肿瘤分期较高有关。本病例免疫组化结果为TTF-1（+）、P63（-）、CK5/6（-）、Ki67计数5%阳性、EGFR（-），提示患者肿瘤恶性程度较低，出现浸润和转移的几率也更小，治疗后预后较好。
本病例最重要的鉴别诊断是AAH，两种病变都由相邻肺泡衬覆的不典型细胞构成，与AAH相比，AIS的贴壁样细胞更多，细胞形态更为一致。本例患者细胞核染色质粗，核仁较明显，细胞密度较高，部分区域稍拥挤。尽管AIS病灶直径常常>10 mm，但如遇到病变既完全满足AIS的诊断，又有部分仍然像AAH的区域，这种情况下宁可诊断法为AIS[11]。但是肺腺癌微浸润的判断是病理诊断的难点，目前还没有客观有效的方法将AIS与MIA进行鉴别。当前判断浸润的标准：（1）癌细胞除了沿肺泡壁生长外，同时有腺癌的其他组织学形态，如腺泡、乳头或实行成分；（2）癌细胞浸润到肌纤维母细胞间质间[12]。本例患者经以上标准镜下观察，没有明确的浸润现象。依照2011年IASLC/ATS/ERS肺腺癌国际多学科病理分类要点，本例诊断为右肺中叶原位腺癌（AIS）（非黏液性）。AIS患者手术切除病灶，5年内可获得接近100%的存活率，淋巴结转移可能极低，并且可最大程度保留患者肺功能。现患者手术后5个月，未行特殊治疗，患者一般情况良好，未诉特殊不适，处于继续随访中。
参考文献
[1] Gazdar A F，Thun M J.Lung cancer：smoke exposure and sex[J].Clin Oncol，2007，25（5）：469-471.
[2]岳东升，王长利，张真发，等.107例细支气管肺泡癌临床特征及预后分析[J].中国肿瘤临床，2007，34（9）：515-518.
[3] Trais W D，Brambilla E，Noguchi M，et al.International association for the study of lung cancer/American thoracic society/European respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma[J].J Thorac Oncol，2011，6（2）：244-285.
[4]刘薇，张翠翠，李凯.193例特殊类型肺腺癌的临床特征及预后分析[J].中国肿瘤临床，2013，40（14）：846-850.
[5]周存凉.82例周围型肺癌的CT图像特征分析[J].中国医学创新，2011，8（23）：117-118.
[6] Aoki T，Hanamiya M，Uramoto H，et al.Adenocarcinomas with predominant ground-glass opacity：correlation of morphology and molecular biomarkers[J]Radiology，2012，264（2）：590-596.
[7]董明，徐嵩，武毅，等.单发纯磨玻璃样结节为CT表现的原位肺腺癌1例报道及文献复习[J].中国肺癌杂志，2013，16（8）：438-440.
[8] Lin E C.Radiation risk from medical imaging[J].Mayo Clin Proc，2010，85（12）：1142-1146.
[9]时衍同，潘丽，王刚平，等.EGFR、VEGF及Ki-67在肺浸润性腺癌和微浸润性腺癌及浸润前病变组织中的表达及意义[J].中华临床医师杂志（电子版），2013，7（22）：9883-9889.
[10]孙世珺，彭瑶，黄巍，等.非小细胞肺癌中EGFR免疫组化与基因扩增和点突变检测的对比研究[J].中外医学研究，2012，10（24）：3-4.
[11]余英豪.支气管肺上皮不典型增生及原位癌的病理学研究进展[J].东南国防医药，2014，16（1）：63-66.
[12]王殿军，韦立新.具有贴壁状生长特征的肺腺癌研究进展[J].中国医药科学，2013，3（10）：36-38.
（收稿日期：2014-03-10） （本文编辑：欧丽）
【关键词】 多学科分类； 细支气管肺泡癌； 肺原位腺癌
【Abstract】 Pathological classification of lung adenocarcinoma（WHO）is the standard to diagnose lung adenocarcinoma in the past，which is mainly issued by pathologists.WHO （2004） has not considered the disciplinary progression and the affects after treatment，though paid close attention to heredity and clinical application.In view of the deeply research of lung adenocarcinoma and the progression of other subjects，IASLC，ATS and ERS had declared international multi-disciplines of lung adenocarcinoma in 2011，one of the most important thing is to abolish the nomination of BAC.The diameter ≤3 cm，tumor cells with alveolar，no lesions defined quality，blood vessels and pleural invasion for adenocarcinoma in situ （AIS）. According to the new classification of the 2011，this paper has introduced one case of lung adenocarcinoma in situ cases.
【Key words】 Multi discipline classification； BAC； AIS
First-author’s address：The Second People’s Hospital of Hefei City，Hefei 230011，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.25.038
本院近来收治患者1位，CT提示“右肺中叶横裂旁磨玻璃样结节影6 mm×7 mm”，依据2011年国际肺腺癌多学科分类中的病理分类诊断标准，手术切除标本确诊为肺原位腺癌，现复习文献，报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例资料 患者女性，57岁，3个月前外院CT提示“右肺中叶横裂旁磨玻璃样结节影直径6 mm×7 mm”入院。入院体检患者无特殊病史，各脏器检查未见明显异常，未见明显肿大淋巴结。肿瘤标志物CA19-9：49.80 U/ML略高，肺功能提示：通气功能正常，小气道功能中度闭陷。
1.2 方法 标本经10%福尔马林固定，常规石蜡包埋，4 μm厚切片，HE染色，光镜观察。免疫组化SP法，所用抗体EGFR、TTF-1、Ki67、P63、CK5/6，均购自上海长岛试剂公司。
1.3 免疫组化结果判定 肿瘤细胞胞质、胞核或胞膜出现黄色或棕黄色颗粒为阳性，EGFR、CK5/6均定位于胞浆，TTF-1、Ki67、P63定位于胞核。TTF-1、P63、CK5/6和EGFR细胞阳性数≥10%为（+），Ki-67定位肿瘤增值比较旺盛的5个高倍视野，计数阳性细胞百分比。
2 结果
2.1 眼观 术中冰冻送检：肺中叶结节灰白、灰褐色不规则组织3.6 cm×1.6 cm×1.5 cm大小，局部系线标记，切面局部可见质硬结节状组织大小0.5 cm×
0.4 cm×0.4 cm。术后另送检（右肺上叶结节）暗红色小组织0.6 cm×0.5 cm×0.2 cm大小，（右肺下叶结节）灰白、灰红不规则组织1.8 cm×0.9 cm×0.4 cm大小，切面见一暗褐色结节0.6 cm×0.5 cm×0.3 cm大小。
2.2 镜检 术中冰冻组织病理提示：送检组织中可见异形增生的肺泡上皮，不除外微浸润性腺癌的可能性。术后常规病理：（右肺中叶）镜下见肺泡上皮异形增生，细胞呈立方状，胞质透亮部分嗜酸性，核仁较明显，贴覆肺泡壁连续排列，肺泡间隔增宽，未见明确间质及脉管浸润。另送检（右肺上叶及下叶）结节中见增生变性的纤维组织，灶性区域炎细胞浸润，增生丰富的这种细胞伴有吞噬现象。
2.3 免疫组化结果 右肺中叶结节免疫组化结果TTF-1（+）、P63（-）、CK5/6（-）、Ki67计数5%阳性、EGFR（-）。
3 讨论
在许多国家，肺的腺癌是肺癌最常见的组织学类型，多数病例见于吸烟者，相比较于其他类型的肺癌，它更常见于不吸烟的亚洲女性[1]。但性别与吸烟史均不是影响预后的因素，与文献[2]报道一致。BAC作为肺腺癌的一种组织学亚型，在2004版的WHO肺癌分类中诊断要点是：肿瘤细胞沿着尚存的肺泡结构生长，无间质、血管、胸膜侵袭的证据，具体又分为非黏液亚型和黏液亚型。其实相当一部分亚型的腺癌具有贴壁生长的特点，例如微浸润腺癌（MIA）、部分混合型浸润性腺癌、黏液型BAC几乎全为浸润性腺癌[3]。BAC及其具有BAC特征的混合型腺癌虽归类为肺腺癌，但却具有独特的生物学行为，一般认为其预后优于其他非小细胞肺癌[4]。而BAC类型中几种亚型的肿瘤在治疗方案及预后的差异也较大。这也渐渐凸显出2004版WHO的命名，不能很好地引导临床医生为患者提供合适、有效的治疗方案。 因此科学有效的诊断分类至关重要，2011年初国际肺癌研究协会（IASLC）、美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）联合推出了肺腺癌的国际多学科新分类方案[3]。与2004版WHO肺腺癌分类比较，最重要的变化是废除了“细支气管肺泡癌”这一术语，同时提出了“原位腺癌（AIS）”的概念。AIS是指5 mm<直径≤3 cm的局限性腺癌，肿瘤细胞呈贴壁生长，无间质、血管及胸膜浸润，相当于直径≤3 cm以前的细支气管肺泡癌，分为非黏液性、黏液性和混合性三种亚型。将肺内直径<5 mm、局限性增生性病变定义为不典型腺瘤样增生（AAH），这与2004年WHO版本的定义基本一致。AAH和AIS都归为肺腺癌的癌前病变。将直径≤3 cm，出现浸润并且浸润灶≤5 mm定义为微浸润性腺癌（MIA）。
医学影像技术迅速发展，周围型肺癌的检出率也越来越高，肺癌早期切除5年存活率高达70%以上[5]。肺部磨玻璃影的CT表现与早期肺癌有一定的相关性[6]。而多数单纯的直接≤5 mm肺部磨玻璃影表现的肺结节在随访中大小稳定，常与AAH和AIS相关[7]。为获得更为准确的结论，减低过多的辐射伤害，目前不建议常规CT随访病变[8]。因此除手术切除外，尚无可靠的方法来明确病理诊断。本病例中患者CT显示为“右肺上叶横裂旁磨玻璃样结节影大小”，根据病患综合情况及患者意愿，采取手术切除病灶。常规病理镜下表现了贴壁生长的结构特点，未见间质、血管浸润，结节最大直径为5 mm，细胞异型较明显。
依据病理组织学形态表现及联合免疫组化表达结果的应用，诊断TTF-1（甲状腺转录因子）阳性为腺癌，P63（和/或CK5/6）阳性为鳞状细胞癌。EGFR（表皮生长因子受体），具有酪氨酸激酶活性。有研究表明，EGFR的高表达与肺腺癌的发生、浸润、转移密切相关，可作为肺腺癌诊断的标志物和判断生物学行为和预后的指标[9]。检测EGFR不但可以有效指导分子靶向药物的使用，而且可以为肺癌治疗措施的制定以及肺癌预后的判定提供重要的信息[10]。而Ki67为肿瘤细胞增值活性的可靠指标。Ki67和EGFR表达越高，表明其与组织学分化低，肿瘤生长活性较高，淋巴结转移及肿瘤分期较高有关。本病例免疫组化结果为TTF-1（+）、P63（-）、CK5/6（-）、Ki67计数5%阳性、EGFR（-），提示患者肿瘤恶性程度较低，出现浸润和转移的几率也更小，治疗后预后较好。
本病例最重要的鉴别诊断是AAH，两种病变都由相邻肺泡衬覆的不典型细胞构成，与AAH相比，AIS的贴壁样细胞更多，细胞形态更为一致。本例患者细胞核染色质粗，核仁较明显，细胞密度较高，部分区域稍拥挤。尽管AIS病灶直径常常>10 mm，但如遇到病变既完全满足AIS的诊断，又有部分仍然像AAH的区域，这种情况下宁可诊断法为AIS[11]。但是肺腺癌微浸润的判断是病理诊断的难点，目前还没有客观有效的方法将AIS与MIA进行鉴别。当前判断浸润的标准：（1）癌细胞除了沿肺泡壁生长外，同时有腺癌的其他组织学形态，如腺泡、乳头或实行成分；（2）癌细胞浸润到肌纤维母细胞间质间[12]。本例患者经以上标准镜下观察，没有明确的浸润现象。依照2011年IASLC/ATS/ERS肺腺癌国际多学科病理分类要点，本例诊断为右肺中叶原位腺癌（AIS）（非黏液性）。AIS患者手术切除病灶，5年内可获得接近100%的存活率，淋巴结转移可能极低，并且可最大程度保留患者肺功能。现患者手术后5个月，未行特殊治疗，患者一般情况良好，未诉特殊不适，处于继续随访中。
参考文献
[1] Gazdar A F，Thun M J.Lung cancer：smoke exposure and sex[J].Clin Oncol，2007，25（5）：469-471.
[2]岳东升，王长利，张真发，等.107例细支气管肺泡癌临床特征及预后分析[J].中国肿瘤临床，2007，34（9）：515-518.
[3] Trais W D，Brambilla E，Noguchi M，et al.International association for the study of lung cancer/American thoracic society/European respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma[J].J Thorac Oncol，2011，6（2）：244-285.
[4]刘薇，张翠翠，李凯.193例特殊类型肺腺癌的临床特征及预后分析[J].中国肿瘤临床，2013，40（14）：846-850.
[5]周存凉.82例周围型肺癌的CT图像特征分析[J].中国医学创新，2011，8（23）：117-118.
[6] Aoki T，Hanamiya M，Uramoto H，et al.Adenocarcinomas with predominant ground-glass opacity：correlation of morphology and molecular biomarkers[J]Radiology，2012，264（2）：590-596.
[7]董明，徐嵩，武毅，等.单发纯磨玻璃样结节为CT表现的原位肺腺癌1例报道及文献复习[J].中国肺癌杂志，2013，16（8）：438-440.
[8] Lin E C.Radiation risk from medical imaging[J].Mayo Clin Proc，2010，85（12）：1142-1146.
[9]时衍同，潘丽，王刚平，等.EGFR、VEGF及Ki-67在肺浸润性腺癌和微浸润性腺癌及浸润前病变组织中的表达及意义[J].中华临床医师杂志（电子版），2013，7（22）：9883-9889.
[10]孙世珺，彭瑶，黄巍，等.非小细胞肺癌中EGFR免疫组化与基因扩增和点突变检测的对比研究[J].中外医学研究，2012，10（24）：3-4.
[11]余英豪.支气管肺上皮不典型增生及原位癌的病理学研究进展[J].东南国防医药，2014，16（1）：63-66.
[12]王殿军，韦立新.具有贴壁状生长特征的肺腺癌研究进展[J].中国医药科学，2013，3（10）：36-38.
（收稿日期：2014-03-10） （本文编辑：欧丽）