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【关键词】骨软化症;阿德福韦酯;替诺福韦;干燥综合征;获得性
低磷骨软化症是由慢性低磷血症和（或）维生素D活性不足引起的以骨基质矿化障碍为主要特征的代谢性骨病，根据病因分为遗传性、肿瘤性和获得性，表现为不明原因的骨痛、骨折、肌无力、活动障碍等，早期临床表现无特异性[1-2]。低磷骨软化症临床较少见，容易误诊、漏诊，常被误诊为神经精神疾病、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、骨转移瘤、多发性骨髓瘤、纤维肌痛、原发性骨质疏松等[3]。为了提高临床医师对该病的认识，笔者将2例获得性低磷骨软化症患者情况报告如下。
病例资料
例1患者男，37岁，因肋部、腰臀部疼痛2年，加重伴活动受限半年于2020年5月29日入我院。患者2年前无诱因出现右侧肋部疼痛，可自行缓解，后出现左侧肋部疼痛，伴双足跟疼痛，于外院查骨密度提示骨量减低，考虑“低钙”予口服及静脉补钙治疗后症状无改善，并逐渐出现腰臀部疼痛，行骶髂关节CT未见明显异常，应用甲钴胺等药物并配合针灸治疗，症状无缓解，半年前疼痛加重，伴双膝、双髋关节疼痛，行走困难，不能自行蹲起，翻身困难，需口服止痛药物，外院考虑“脊柱关节病”给予甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶治疗仍无效，遂就诊于我院风湿病科。患者4年前被诊断患慢性乙型肝炎（乙肝），曾应用阿德福韦酯治疗，服用约2年余因出现肾功能轻度异常换用富马酸替诺福韦二吡呋酯片，300mg、1次/日，治疗1年余。否认有高血压、糖尿病史，无食物、药物过敏史，无家族遗传病史。入院体格检查：心、肺、腹无明显异常，双侧肋骨多处压痛，胸椎压痛，腰椎压痛，双侧腰臀区压痛，双髋部压痛，枕-墙距0cm，指-地距42cm，骨盆挤压试验阳性，双侧4字试验（-），双小腿肌肉萎缩。实验室及辅助检查：尿常规示蛋白（+）、尿葡萄糖（++++）。碱性磷酸酶435.0U/L。肾功能正常。血尿酸100μmol/L、磷0.5mmol/L、钙2.41mmol/L。心肌酶：α-羟丁酸脱氢酶186.1U/L、CK-MB33.0U/L。LDL-C3.76mmol/L。HBsAg（+）、HBeAg（+）、抗HBc（+），HBVDNA<1.0×102IU/ml，24h尿蛋白定量0.62g。血糖、GHbA1c、Ig、补体、超敏CRP、ESR、甲状腺功能、全段甲状旁腺素正常，肿瘤标志物、HLA-B27、RF、抗CCP抗体、免疫抗体谱、HIV抗体、丙型肝炎抗体、梅毒特异性抗体、梅毒螺旋体抗体、梅毒快速血浆反应素、尿本周蛋白均（-）。骶髂关节MRI示双侧骶髂对称，关节间隙正常，骨质形态正常，未见明显异常信号影，左侧耻骨下支骨折，伴骨痂形成（图1A）。胸部CT：所括胸部多发骨质密度欠均匀，双侧多发肋骨骨折伴骨痂形成（图1B）。腹部彩色多普勒超声检查（彩超）：肝回声致密增强，胆、胰、脾、腹腔及门静脉系统未见明显异常。肾小管检测3项：α1-微球蛋白31.3mg/L（参考值11.00～30.00mg/L）、视黄醇结合蛋白32.88mg/L（参考值25.00～70.00mg/L）、N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶8.89U/L（参考值0.30～12.00U/L）。根据患者临床表现、辅助检查及既往史，诊断为慢性乙肝、Fanconi综合征、低磷骨软化症，停用富马酸替诺福韦二吡呋酯片换口服恩替卡韦，口服中性磷溶液至血磷正常后加用钙剂、活性维生素D。患者症状好转后于6月15日出院，出院后继续口服恩替卡韦、碳酸钙及骨化三醇。6月29日门诊复查HBVDNA4.4×102IU/ml，请感染科会诊后换口服富马酸丙酚替诺福韦片，HBVDNA定量逐渐下降，至10月26日恢复至<1.0×102IU/ml，复查肾功能正常，尿酸219.3μmol/L，血磷0.92mmol/L，碱性磷酸酶287.1U/L，尿常规示蛋白质（±）、葡萄糖（+），24h尿蛋白定量0.33g，随访至2021年2月，患者无全身骨痛等症状。
例2患者女，33岁，因乏力、腰痛2年，加重半年于2020年8月16日入我院。患者2年前出现乏力、腰痛、臀部疼痛，伴口干，少量脱发，在外院检查血钾低，予口服枸橼酸钾后乏力改善。半年前腰痛及臀部疼痛加重，四肢疼痛，严重时双下肢不能伸直，平卧时不能自行坐起，翻身受限，伴夜尿频、量多。患者既往身体健康，无家族遗传病史。入院体格检查：舌红少津，口腔内多个义齿，心、肺、腹无明显异常，腰1、2、3椎体压痛（++）。实验室及辅助检查：血钾2.82mmol/L、钠149.01mmol/L、氯117.10mmol/L、钙2.02mmol/L、磷0.45mmol/L、二氧化碳12.00mmol/L，ESR80mm/h，IgG20.33g/L、IgA2.45g/L、IgM1.08g/L，碱性磷酸酶218.8U/L，甲状旁腺激素正常，尿本周蛋白（-），尿pH值5.0。抗核抗体（+）、1∶3200斑点型，抗SSA抗体（-），抗SSB抗体（+），抗Ro52抗体（+），RF47.7IU/ml。肾小管检测3项：α1-微球蛋白47.56mg/L、视黄醇结合蛋白25.23mg/L、N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶41.07U/L。15min唾液流量1ml。泪液分泌功能测定：右眼2mm/5min、左眼0mm/5min。泪膜破裂时间：双眼<2s。角膜荧光染色：少量点状着染。腰椎CT：腰2、3椎体双侧横突骨折，右1椎体右侧横突骨质形态不规整，骶骨骨质密度不均，骨皮质毛糙（图1C）。肾脏超声：雙肾结构欠清、双肾结晶、左肾结石。胸部CT：双肺背侧多发小条索、左肺下叶含气囊腔、双侧多发肋骨骨折、部分骨痂形成（图1D）。诊断为原发性干燥综合征、肾小管酸中毒、低磷骨软化症、左肾结石。给予甲泼尼龙20mg、1次/日、硫酸羟氯喹0.2g、2次/日，并予口服枸橼酸钾、碳酸钙，治疗2周后患者口干、乏力和腰痛等症状明显改善，复查电解质钾4.34mmol/L、钠142.91mmol/L、氯105.52mmol/L、钙2.12mmol/L、磷0.95mmol/L、二氧化碳20.33mmol/L、IgG11.23g/L、IgA2.26g/L、IgM0.98g/L，ESR25mm/h。患者症状好转后于9月1日出院，随访至2021年2月，甲泼尼龙减量至5mg、1次/日，硫酸羟氯喹0.2g、1次/日，患者仅轻微腰痛，无明显乏力、口干、眼干。 讨论
低磷骨软化症的诊治重点在于进一步追查病因，获得性低磷骨软化癥是由某些疾病或者药物所致，其中疾病以干燥综合征等自身免疫性疾病引起肾小管损伤最常见，而药物以阿德福韦酯等引起较为常见[2]。获得性低磷骨软化症临床表现主要为腰背痛、骨痛、关节痛、骨质疏松、肌无力、碱性磷酸酶升高和低磷血症，严重者可出现多发性骨折[4]。本文2例均为获得性低磷骨软化症。例1曾被诊断为神经精神疾病及脊柱关节病，应用营养神经及抗风湿药物无效，其病史以及实验室检查显示低磷血症、低尿酸血症、蛋白尿、糖尿，结合用药史，符合核苷酸类似物所致相关性肾损伤的表现[5]。核苷酸类药物发生肾损害的具体机制尚未明确，但是累及近曲小管发生肾小管上皮损伤是明确的[2]。长期口服阿德福韦酯可致近曲小管线粒体功能受损，影响肾小管的分泌和重吸收功能，临床表现为Fanconi综合征、肾小管酸中毒，从而继发低磷性骨软化症[6]。目前报道较多的致低磷骨软化症的药物为阿德福韦酯，应用富马酸替诺福韦二吡呋酯的相关报道较少。2种药物均属于核苷酸类似物逆转录酶抑制剂，例1患者停用阿德福韦酯应用富马酸替诺福韦二吡呋酯1年余后病情仍加重，与2种药物均有关系，前期应用了阿德福韦酯可能是后期应用富马酸替诺福韦二吡呋酯发生肾脏损伤的危险因素之一[7]。确诊核苷酸类似物致肾小管损伤、低磷骨软化症后应首先停用该类药物，换用其他抗病毒药物，适当补磷、补钙及补充骨化三醇，其中换用其他抗病毒药物比补磷、补钙更为重要[8]。根据2017年日本肝脏学会、2018年美国肝病研究学会及2018年欧洲肝病学会推荐：对于存在肾功能不全或骨病风险、伴肾功能不全或骨病的患者应考虑使用恩替卡韦或富马酸丙酚替诺福韦[9-10]。恩替卡韦属核苷类似物，是治疗慢性乙肝的常用药物，发生肾损伤概率较核苷酸类似物低，但会出现耐药菌株，降低该类药物的抗病毒作用。而富马酸替诺福韦二吡呋酯和富马酸丙酚替诺福韦属核苷逆转录酶抑制剂，是治疗乙肝的新型抗病毒药物。与富马酸替诺福韦二吡呋酯相比，富马酸丙酚替诺福韦具有更好的血浆稳定性，对肾脏和骨骼的影响更小[11]。例1患者换用恩替卡韦后出现HBVDNA升高，故停用恩替卡韦换用富马酸丙酚替诺福韦，而且从后期随访来看，应用富马酸丙酚替诺福韦后HBVDNA恢复正常，且骨病情况持续稳定好转。
例2为中年女性，无类似家族史，无抗病毒药物应用史，院外补钾及对症治疗效果欠佳，入院检出低磷血症、血碱性磷酸酶高，椎体横突及多肋骨骨折，诊断低磷骨软化症明确。另外，患者有口干、眼干及肾小管酸中毒，抗核抗体、抗SSA抗体及抗SSB抗体均（+），支持干燥综合征诊断，该例的低磷骨软化症是继发于干燥综合征伴发肾小管酸中毒的。干燥综合征是一种以外分泌腺受累为主的自身免疫性疾病，肾脏受累相对少见，以骨软化症为首发表现更少见[12-13]。干燥综合征合并骨软化症多与肾小管酸中毒有关，患者因乏力、全身骨痛、泌尿系统结石、低钾性周期性麻痹等症状就诊，从而确诊骨软化症、肾小管酸中毒、干燥综合征。骨软化症的特征是新形成的骨基质不能正常矿化，而正常矿化须具备以下条件：①正常的骨细胞活性;②正常的骨基质成分和合成速率;③充分供应的钙和磷;④合适的pH值;⑤正常范围内的钙化抑制剂浓度，以上任一点缺失均会引起骨软化症。干燥综合征合并肾小管酸中毒时，骨骼被动员的钙和酸性结合产物从尿中排出，加之1，25-二羟维生素D3生成减少，从而发生低钙血症。肾小管对磷的重吸收减少，低钙血症引起的继发性甲状旁腺功能亢进致尿磷排出增多血磷水平下降，而低血钙、低血磷以及肾小管酸中毒，使得骨基质不能正常矿化，从而发生骨软化症[14]。干燥综合症并发低磷骨软化症患者的治疗需纠正酸中毒及原发病，应用钙、骨化三醇，无需补充中性磷，但对于合并泌尿系统结石者钙及骨化三醇的补充仍存在争议。例2患者在应用肾上腺皮质激素、羟氯喹等治疗原发病的同时还应用了钙、骨化三醇及枸橼酸钾，其后血磷等恢复正常，临床骨痛等症状得以缓解。
综上所述，对于有骨骼肌肉系统症状的患者，应注意血磷等检查结果，对于诊断为低磷骨软化症的患者须进一步明确病因，减少误诊、漏诊。
低磷骨软化症是由慢性低磷血症和（或）维生素D活性不足引起的以骨基质矿化障碍为主要特征的代谢性骨病，根据病因分为遗传性、肿瘤性和获得性，表现为不明原因的骨痛、骨折、肌无力、活动障碍等，早期临床表现无特异性[1-2]。低磷骨软化症临床较少见，容易误诊、漏诊，常被误诊为神经精神疾病、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、骨转移瘤、多发性骨髓瘤、纤维肌痛、原发性骨质疏松等[3]。为了提高临床医师对该病的认识，笔者将2例获得性低磷骨软化症患者情况报告如下。
病例资料
例1患者男，37岁，因肋部、腰臀部疼痛2年，加重伴活动受限半年于2020年5月29日入我院。患者2年前无诱因出现右侧肋部疼痛，可自行缓解，后出现左侧肋部疼痛，伴双足跟疼痛，于外院查骨密度提示骨量减低，考虑“低钙”予口服及静脉补钙治疗后症状无改善，并逐渐出现腰臀部疼痛，行骶髂关节CT未见明显异常，应用甲钴胺等药物并配合针灸治疗，症状无缓解，半年前疼痛加重，伴双膝、双髋关节疼痛，行走困难，不能自行蹲起，翻身困难，需口服止痛药物，外院考虑“脊柱关节病”给予甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶治疗仍无效，遂就诊于我院风湿病科。患者4年前被诊断患慢性乙型肝炎（乙肝），曾应用阿德福韦酯治疗，服用约2年余因出现肾功能轻度异常换用富马酸替诺福韦二吡呋酯片，300mg、1次/日，治疗1年余。否认有高血压、糖尿病史，无食物、药物过敏史，无家族遗传病史。入院体格检查：心、肺、腹无明显异常，双侧肋骨多处压痛，胸椎压痛，腰椎压痛，双侧腰臀区压痛，双髋部压痛，枕-墙距0cm，指-地距42cm，骨盆挤压试验阳性，双侧4字试验（-），双小腿肌肉萎缩。实验室及辅助检查：尿常规示蛋白（+）、尿葡萄糖（++++）。碱性磷酸酶435.0U/L。肾功能正常。血尿酸100μmol/L、磷0.5mmol/L、钙2.41mmol/L。心肌酶：α-羟丁酸脱氢酶186.1U/L、CK-MB33.0U/L。LDL-C3.76mmol/L。HBsAg（+）、HBeAg（+）、抗HBc（+），HBVDNA<1.0×102IU/ml，24h尿蛋白定量0.62g。血糖、GHbA1c、Ig、补体、超敏CRP、ESR、甲状腺功能、全段甲状旁腺素正常，肿瘤标志物、HLA-B27、RF、抗CCP抗体、免疫抗体谱、HIV抗体、丙型肝炎抗体、梅毒特异性抗体、梅毒螺旋体抗体、梅毒快速血浆反应素、尿本周蛋白均（-）。骶髂关节MRI示双侧骶髂对称，关节间隙正常，骨质形态正常，未见明显异常信号影，左侧耻骨下支骨折，伴骨痂形成（图1A）。胸部CT：所括胸部多发骨质密度欠均匀，双侧多发肋骨骨折伴骨痂形成（图1B）。腹部彩色多普勒超声检查（彩超）：肝回声致密增强，胆、胰、脾、腹腔及门静脉系统未见明显异常。肾小管检测3项：α1-微球蛋白31.3mg/L（参考值11.00～30.00mg/L）、视黄醇结合蛋白32.88mg/L（参考值25.00～70.00mg/L）、N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶8.89U/L（参考值0.30～12.00U/L）。根据患者临床表现、辅助检查及既往史，诊断为慢性乙肝、Fanconi综合征、低磷骨软化症，停用富马酸替诺福韦二吡呋酯片换口服恩替卡韦，口服中性磷溶液至血磷正常后加用钙剂、活性维生素D。患者症状好转后于6月15日出院，出院后继续口服恩替卡韦、碳酸钙及骨化三醇。6月29日门诊复查HBVDNA4.4×102IU/ml，请感染科会诊后换口服富马酸丙酚替诺福韦片，HBVDNA定量逐渐下降，至10月26日恢复至<1.0×102IU/ml，复查肾功能正常，尿酸219.3μmol/L，血磷0.92mmol/L，碱性磷酸酶287.1U/L，尿常规示蛋白质（±）、葡萄糖（+），24h尿蛋白定量0.33g，随访至2021年2月，患者无全身骨痛等症状。
例2患者女，33岁，因乏力、腰痛2年，加重半年于2020年8月16日入我院。患者2年前出现乏力、腰痛、臀部疼痛，伴口干，少量脱发，在外院检查血钾低，予口服枸橼酸钾后乏力改善。半年前腰痛及臀部疼痛加重，四肢疼痛，严重时双下肢不能伸直，平卧时不能自行坐起，翻身受限，伴夜尿频、量多。患者既往身体健康，无家族遗传病史。入院体格检查：舌红少津，口腔内多个义齿，心、肺、腹无明显异常，腰1、2、3椎体压痛（++）。实验室及辅助检查：血钾2.82mmol/L、钠149.01mmol/L、氯117.10mmol/L、钙2.02mmol/L、磷0.45mmol/L、二氧化碳12.00mmol/L，ESR80mm/h，IgG20.33g/L、IgA2.45g/L、IgM1.08g/L，碱性磷酸酶218.8U/L，甲状旁腺激素正常，尿本周蛋白（-），尿pH值5.0。抗核抗体（+）、1∶3200斑点型，抗SSA抗体（-），抗SSB抗体（+），抗Ro52抗体（+），RF47.7IU/ml。肾小管检测3项：α1-微球蛋白47.56mg/L、视黄醇结合蛋白25.23mg/L、N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶41.07U/L。15min唾液流量1ml。泪液分泌功能测定：右眼2mm/5min、左眼0mm/5min。泪膜破裂时间：双眼<2s。角膜荧光染色：少量点状着染。腰椎CT：腰2、3椎体双侧横突骨折，右1椎体右侧横突骨质形态不规整，骶骨骨质密度不均，骨皮质毛糙（图1C）。肾脏超声：雙肾结构欠清、双肾结晶、左肾结石。胸部CT：双肺背侧多发小条索、左肺下叶含气囊腔、双侧多发肋骨骨折、部分骨痂形成（图1D）。诊断为原发性干燥综合征、肾小管酸中毒、低磷骨软化症、左肾结石。给予甲泼尼龙20mg、1次/日、硫酸羟氯喹0.2g、2次/日，并予口服枸橼酸钾、碳酸钙，治疗2周后患者口干、乏力和腰痛等症状明显改善，复查电解质钾4.34mmol/L、钠142.91mmol/L、氯105.52mmol/L、钙2.12mmol/L、磷0.95mmol/L、二氧化碳20.33mmol/L、IgG11.23g/L、IgA2.26g/L、IgM0.98g/L，ESR25mm/h。患者症状好转后于9月1日出院，随访至2021年2月，甲泼尼龙减量至5mg、1次/日，硫酸羟氯喹0.2g、1次/日，患者仅轻微腰痛，无明显乏力、口干、眼干。 讨论
低磷骨软化症的诊治重点在于进一步追查病因，获得性低磷骨软化癥是由某些疾病或者药物所致，其中疾病以干燥综合征等自身免疫性疾病引起肾小管损伤最常见，而药物以阿德福韦酯等引起较为常见[2]。获得性低磷骨软化症临床表现主要为腰背痛、骨痛、关节痛、骨质疏松、肌无力、碱性磷酸酶升高和低磷血症，严重者可出现多发性骨折[4]。本文2例均为获得性低磷骨软化症。例1曾被诊断为神经精神疾病及脊柱关节病，应用营养神经及抗风湿药物无效，其病史以及实验室检查显示低磷血症、低尿酸血症、蛋白尿、糖尿，结合用药史，符合核苷酸类似物所致相关性肾损伤的表现[5]。核苷酸类药物发生肾损害的具体机制尚未明确，但是累及近曲小管发生肾小管上皮损伤是明确的[2]。长期口服阿德福韦酯可致近曲小管线粒体功能受损，影响肾小管的分泌和重吸收功能，临床表现为Fanconi综合征、肾小管酸中毒，从而继发低磷性骨软化症[6]。目前报道较多的致低磷骨软化症的药物为阿德福韦酯，应用富马酸替诺福韦二吡呋酯的相关报道较少。2种药物均属于核苷酸类似物逆转录酶抑制剂，例1患者停用阿德福韦酯应用富马酸替诺福韦二吡呋酯1年余后病情仍加重，与2种药物均有关系，前期应用了阿德福韦酯可能是后期应用富马酸替诺福韦二吡呋酯发生肾脏损伤的危险因素之一[7]。确诊核苷酸类似物致肾小管损伤、低磷骨软化症后应首先停用该类药物，换用其他抗病毒药物，适当补磷、补钙及补充骨化三醇，其中换用其他抗病毒药物比补磷、补钙更为重要[8]。根据2017年日本肝脏学会、2018年美国肝病研究学会及2018年欧洲肝病学会推荐：对于存在肾功能不全或骨病风险、伴肾功能不全或骨病的患者应考虑使用恩替卡韦或富马酸丙酚替诺福韦[9-10]。恩替卡韦属核苷类似物，是治疗慢性乙肝的常用药物，发生肾损伤概率较核苷酸类似物低，但会出现耐药菌株，降低该类药物的抗病毒作用。而富马酸替诺福韦二吡呋酯和富马酸丙酚替诺福韦属核苷逆转录酶抑制剂，是治疗乙肝的新型抗病毒药物。与富马酸替诺福韦二吡呋酯相比，富马酸丙酚替诺福韦具有更好的血浆稳定性，对肾脏和骨骼的影响更小[11]。例1患者换用恩替卡韦后出现HBVDNA升高，故停用恩替卡韦换用富马酸丙酚替诺福韦，而且从后期随访来看，应用富马酸丙酚替诺福韦后HBVDNA恢复正常，且骨病情况持续稳定好转。
例2为中年女性，无类似家族史，无抗病毒药物应用史，院外补钾及对症治疗效果欠佳，入院检出低磷血症、血碱性磷酸酶高，椎体横突及多肋骨骨折，诊断低磷骨软化症明确。另外，患者有口干、眼干及肾小管酸中毒，抗核抗体、抗SSA抗体及抗SSB抗体均（+），支持干燥综合征诊断，该例的低磷骨软化症是继发于干燥综合征伴发肾小管酸中毒的。干燥综合征是一种以外分泌腺受累为主的自身免疫性疾病，肾脏受累相对少见，以骨软化症为首发表现更少见[12-13]。干燥综合征合并骨软化症多与肾小管酸中毒有关，患者因乏力、全身骨痛、泌尿系统结石、低钾性周期性麻痹等症状就诊，从而确诊骨软化症、肾小管酸中毒、干燥综合征。骨软化症的特征是新形成的骨基质不能正常矿化，而正常矿化须具备以下条件：①正常的骨细胞活性;②正常的骨基质成分和合成速率;③充分供应的钙和磷;④合适的pH值;⑤正常范围内的钙化抑制剂浓度，以上任一点缺失均会引起骨软化症。干燥综合征合并肾小管酸中毒时，骨骼被动员的钙和酸性结合产物从尿中排出，加之1，25-二羟维生素D3生成减少，从而发生低钙血症。肾小管对磷的重吸收减少，低钙血症引起的继发性甲状旁腺功能亢进致尿磷排出增多血磷水平下降，而低血钙、低血磷以及肾小管酸中毒，使得骨基质不能正常矿化，从而发生骨软化症[14]。干燥综合症并发低磷骨软化症患者的治疗需纠正酸中毒及原发病，应用钙、骨化三醇，无需补充中性磷，但对于合并泌尿系统结石者钙及骨化三醇的补充仍存在争议。例2患者在应用肾上腺皮质激素、羟氯喹等治疗原发病的同时还应用了钙、骨化三醇及枸橼酸钾，其后血磷等恢复正常，临床骨痛等症状得以缓解。
综上所述，对于有骨骼肌肉系统症状的患者，应注意血磷等检查结果，对于诊断为低磷骨软化症的患者须进一步明确病因，减少误诊、漏诊。