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摘要：强啡肤（Dynorphin，DYN）是1979年Goldstein等[1]首先从猪的垂体中发现的不同于脑啡肤和β内啡肽的另一种内源性阿片肽。本文对强啡肽的分布、药理作用及其机制、临床研究进展作介绍。
关键词：强啡肽类 中枢神经 综述文献
【中图分类号】R-0 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2014）04-0040-01
强啡肽（Dynorphin，DYN）与脑啡肽、β-内啡肽等合称内源性阿片肽。内源性阿片肽是体内具有阿片样活性的一类物质，分布广泛，通过作用于不同部位的各种类型的阿片受体，发挥复杂多样的生理作用。伴随着神经生物学技术的发展，作为一种神经递质和神经调制物，DYN在脑内合成、释放、作用于受体引起的生理效应以及酶促降解等过程已渐趋明确。
1 DYN来源与分布
1.1 DYN的来源：内源性阿片肽的生物合成系统由3种前体物质产生，即前阿片黑皮质素、前脑啡肽A和前脑啡肽B，这些前体物质在脑内分布各不相同。但几种阿片肽序列在进化过程中关系密切。DYN由编码263或267个氨基酸残基的前脑Dyn由编码263或267个氨基酸残基的前脑啡肽原经酶切加工出甲硫氨酸脑啡肽（methionine-Dynephalin，MEK）和亮氨酸脑啡肽（leuthine-Dynephalin，LEK）。哺乳动物，MEK与LEK来源于共同的前脑啡肽，因此共存于DYN能神经元之中。1975年Hughes最先从猪脑中分离出来此2种具有很强阿片活性而且在脑内含量最高的内源性阿片肽。
1.2 DYN的分布：DYN在中枢神经系统中广泛存在，免疫组织化学研究表明，在纹状体、下丘脑前区、中脑中央灰质、杏仁核等脑区含量最高。脑干网状结构、脊髓、延髓三叉神经脊束胶状质、连合核、孤束核、最后区、第四脑室底以及臂旁核等处均有密集的DYN分布。此外，丘脑背内侧区域特别是第三脑室周围和下丘脑前区、外侧区以及后区、视上核、室旁核、弓状核、乳头体内侧区、室周核等部位DYN含量较高。DYN在杏仁核分布不均，杏仁核中央核较为密集，杏仁中央核外侧与尾-壳核的腹部之间有DYN能纤维相连。值得注意的是，苍白球是脑内DYN样物质最多的地方，在尾-壳核集中于背、腹区域。大脑皮质深层DYN含量较高。此外，DYN在周围神经系统内亦有广泛分布。
2 DYN的生理功能
DYN分布广泛，功能复杂，涉及机体许多生理活动的调节，已经引起广泛关注。
2.1 参与痛觉信息调制：内源性DYN通过μ受体、δ受体参与构成内源性痛觉调制系统，发挥镇痛功能[1]。大鼠脑室应用微量（约200 ng）DYN即可产生明显的镇痛效应。最新研究发现[2]，大鼠延髓背角DYN可能通过抑制含钙结合蛋白的伤害性感受神经元来调节面口部伤害性信息的传递。DYN除了中枢神经系统的镇痛机制外，在外周的传入神经末梢也存在疼痛调节作用[3]。有研究表明，DYN-干扰素融合蛋白具有外周镇痛作用，DYN可以通过外周阿片类受体发挥镇痛作用，而二者融合表达的蛋白具有叠加效应。此外，蛛网膜下腔移植转DYN基因细胞可以用于治疗神经性头痛。最近，徐颖等[4]利用逆转录病毒四环素调控系统，建立四环素调控表达人前脑啡肽原基因的大鼠星形胶质细胞系，将来移植到体内，可据疼痛程度，调控疼痛基因表达时间与水平。
2.2 参与免疫功能的调节：内源性DYN在神经免疫调节过程中起着重要介导作用。在神经-免疫调控中，海马结构对机体免疫功能的调节具有重要作用，损毁后可使免疫功能增强。海马内微量注射DYN可增强机体细胞免疫功能并抑制脑内白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）与白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）基因的表达，即DYN通过减少IL-1及IL-6的合成和释放，单独或协同抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴功能，最终导致机体免疫功能的增强，由此参与中枢对免疫功能的正反馈调节回路[5]。
2.3 参与学习记忆的调制：外周和脑室注射DYN减弱动物某些行为反应的记忆保持，如损害大鼠主动回避实验中的学习过程和小鼠趋食Y迷宫的保持。海马内注射DYN抑制大鼠操作式条件反射的保持，外源性或内源性增加大鼠尾壳核内DYN都阻抑已巩固的操作式条件反射。近来研究显示[6]，慢性炎性疼痛可影响大鼠海马学习记忆的发育，海马前脑啡肽表达的下调可能是其中的机制之一。DYN在孤束核、臂旁核、杏仁核等位于味觉传导路上的核团均有分布，而上述部位是条件性味觉厌恶学习形成、巩固及消退的神经结构基础。此外，内源性DYN在毒品成瘾过程中参与对学习记忆的调节。
2.4 参与精神情绪活动调节：从DYN分布在边缘系统的结构来看，提示DYN与情绪反应有关。研究发现，条件性味觉厌恶学习对大鼠脑区DYN表达确有影响，提示脑内内源性DYN含量可能随动物情绪发生变化[7]。
3 临床研究
近年来，内源性阿片肽的研究再度成为亮点。发现β-内啡肽除了在机体应激时增加外，还与中枢神经系统损伤有关，而强啡肽A1-13主要参与了中枢神经系统的继发性损伤[8，9]。
对缺血性脑损伤和阿片肽的关系及各种阿片肽之间相互影响的关系，在八十年代初就引起越来越多神经生化研究者的关注。盛宝英等等先后发现在脑缺血患者的脑脊液中亮-脑啡肽、β-内啡肽、精氨酸加压素的含量均有明显升高[10]，因而认为β-内啡肽含量显著升高，强啡肽A1-13含量下降，应用纳洛酮能显著降低β-内啡肽含量，升高强啡肽A1-13含量从而起到脑保护作用 ；关雪莲等在出血性脑损伤中β-内啡肽、强啡肽A1-13含量均升高，应用纳洛酮能显著降低β-内啡肽、强啡肽A1-13含量，起到脑保护作用[11]；洪新如等认强啡肽A1-13在新生鼠缺血性脑损伤中为自损因子[12]，显示出强啡肽A在不同病因脑损伤中的不一致性。国外对强啡肽A1-13的研究以动物创伤脑损伤性脑损伤为主，认为强啡肽A1-13为自损因子[13，14]，我们对创伤性脑损伤患者的血浆血浆β-内啡肽、强啡肽A1-13水平的研究中，强啡肽A1-13为创伤性脑损伤的特异性指标。 4 展望
强啡肽与各种机制下脑损伤损伤关系的研究，尤其是对脑损伤的转归，是探讨脑复苏治疗新方法的途径之一，值得进一步深入研究。
参考文献
[1] 安珂，田玉科，杨辉，等.人前脑啡肽原基因修饰的永生化大鼠星形胶质细胞株的构建[J].中国疼痛医学杂志，2005，11（3）：167-170
[2] Li Hui，Wu Le，Li Yunqing.Connections between Serotonergic，Dynephalinergic，Gabaergic，Glycinergic，substance Pergic terminals and calciumbinding proteins-containing nociceptive neurons in rat medullary dorsal horn[J].Chinese Journal of Neuroanatomy，2006，22（1）：1-13
[3] 潘乙怀，金向青，王惠宁.牙髓组织中甲硫氨酸脑啡肽与缓激肽相关性的体外研究[J].温州医学院学报，2005，35（3）：184-186
[4] 徐颖，田玉科，田学愎，等.可诱导表达脑啡肽的大鼠星形胶质细胞株的构建[J].第四军医大学学报，2006，27（5）：400-403
[5] 高娜，王阿敬，杨渝珍，等.阿片受体介导大鼠海马内脑啡肽对细胞免疫功能的调节[J].生理学报，1999，51（5）：106-109
[6] 彭书俊，李玉娟，万朝权，等.慢性炎性疼痛对新生大鼠学习记忆功能发育以及海马前脑啡肽，mRNA表达的影响[J].中国麻醉学杂志，2005，25（8）：601-603
[7] 史玉兰，白文忠.条件性味觉厌恶学习对大鼠脑区亮脑啡肽表达的影响[J].河北师范大学学报（自然科学版），2002，26（2）：185-186
[8] 中华神经科学会，中华神经外科学会.各类脑血管疾病诊断要点[J].中华神经科杂志，1996，29（6）：379
[9] 洪涛.强啡肽与中枢神经系统损伤[J].国外医学神经病学神经外科学分册，1992，19（1）：35～37
[10] 盛宝英，陆晓红，王志群，等.脑梗死患者血浆β内啡肽 强啡肽A1-13含量及纳洛酮的保护作用研究[J].中国急救医学，2004，24（2）：142～143
[11] 关雪莲，和梅，王名礼，等.脑出血患者血浆和脑脊液中β内啡肽 强啡肽A1-13含量及纳洛酮的影响[J].黑龙江医药科学，2005，28（5）：19～20
[12] 洪新如，卢晓欣，陈新民.强啡肽A1-13在新生鼠缺血性脑损伤中作用机制的实验研究[J].中国现代医学杂志，2003，13（1）：9～11
[13] Hamer KF，Foldes JK，Turbek CS.DynophinA1-13 nourotoxicity in vitro：opioid and non-opioid mechanisms in mouse spinal cord neurons[J].Exp Neurol，1999，160（8）：361～375
[14] 洪涛.强啡肽与中枢神经系统损伤[J].神经病学.神经外科分册，1992，19（1）：35～37
关键词：强啡肽类 中枢神经 综述文献
【中图分类号】R-0 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2014）04-0040-01
强啡肽（Dynorphin，DYN）与脑啡肽、β-内啡肽等合称内源性阿片肽。内源性阿片肽是体内具有阿片样活性的一类物质，分布广泛，通过作用于不同部位的各种类型的阿片受体，发挥复杂多样的生理作用。伴随着神经生物学技术的发展，作为一种神经递质和神经调制物，DYN在脑内合成、释放、作用于受体引起的生理效应以及酶促降解等过程已渐趋明确。
1 DYN来源与分布
1.1 DYN的来源：内源性阿片肽的生物合成系统由3种前体物质产生，即前阿片黑皮质素、前脑啡肽A和前脑啡肽B，这些前体物质在脑内分布各不相同。但几种阿片肽序列在进化过程中关系密切。DYN由编码263或267个氨基酸残基的前脑Dyn由编码263或267个氨基酸残基的前脑啡肽原经酶切加工出甲硫氨酸脑啡肽（methionine-Dynephalin，MEK）和亮氨酸脑啡肽（leuthine-Dynephalin，LEK）。哺乳动物，MEK与LEK来源于共同的前脑啡肽，因此共存于DYN能神经元之中。1975年Hughes最先从猪脑中分离出来此2种具有很强阿片活性而且在脑内含量最高的内源性阿片肽。
1.2 DYN的分布：DYN在中枢神经系统中广泛存在，免疫组织化学研究表明，在纹状体、下丘脑前区、中脑中央灰质、杏仁核等脑区含量最高。脑干网状结构、脊髓、延髓三叉神经脊束胶状质、连合核、孤束核、最后区、第四脑室底以及臂旁核等处均有密集的DYN分布。此外，丘脑背内侧区域特别是第三脑室周围和下丘脑前区、外侧区以及后区、视上核、室旁核、弓状核、乳头体内侧区、室周核等部位DYN含量较高。DYN在杏仁核分布不均，杏仁核中央核较为密集，杏仁中央核外侧与尾-壳核的腹部之间有DYN能纤维相连。值得注意的是，苍白球是脑内DYN样物质最多的地方，在尾-壳核集中于背、腹区域。大脑皮质深层DYN含量较高。此外，DYN在周围神经系统内亦有广泛分布。
2 DYN的生理功能
DYN分布广泛，功能复杂，涉及机体许多生理活动的调节，已经引起广泛关注。
2.1 参与痛觉信息调制：内源性DYN通过μ受体、δ受体参与构成内源性痛觉调制系统，发挥镇痛功能[1]。大鼠脑室应用微量（约200 ng）DYN即可产生明显的镇痛效应。最新研究发现[2]，大鼠延髓背角DYN可能通过抑制含钙结合蛋白的伤害性感受神经元来调节面口部伤害性信息的传递。DYN除了中枢神经系统的镇痛机制外，在外周的传入神经末梢也存在疼痛调节作用[3]。有研究表明，DYN-干扰素融合蛋白具有外周镇痛作用，DYN可以通过外周阿片类受体发挥镇痛作用，而二者融合表达的蛋白具有叠加效应。此外，蛛网膜下腔移植转DYN基因细胞可以用于治疗神经性头痛。最近，徐颖等[4]利用逆转录病毒四环素调控系统，建立四环素调控表达人前脑啡肽原基因的大鼠星形胶质细胞系，将来移植到体内，可据疼痛程度，调控疼痛基因表达时间与水平。
2.2 参与免疫功能的调节：内源性DYN在神经免疫调节过程中起着重要介导作用。在神经-免疫调控中，海马结构对机体免疫功能的调节具有重要作用，损毁后可使免疫功能增强。海马内微量注射DYN可增强机体细胞免疫功能并抑制脑内白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）与白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）基因的表达，即DYN通过减少IL-1及IL-6的合成和释放，单独或协同抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴功能，最终导致机体免疫功能的增强，由此参与中枢对免疫功能的正反馈调节回路[5]。
2.3 参与学习记忆的调制：外周和脑室注射DYN减弱动物某些行为反应的记忆保持，如损害大鼠主动回避实验中的学习过程和小鼠趋食Y迷宫的保持。海马内注射DYN抑制大鼠操作式条件反射的保持，外源性或内源性增加大鼠尾壳核内DYN都阻抑已巩固的操作式条件反射。近来研究显示[6]，慢性炎性疼痛可影响大鼠海马学习记忆的发育，海马前脑啡肽表达的下调可能是其中的机制之一。DYN在孤束核、臂旁核、杏仁核等位于味觉传导路上的核团均有分布，而上述部位是条件性味觉厌恶学习形成、巩固及消退的神经结构基础。此外，内源性DYN在毒品成瘾过程中参与对学习记忆的调节。
2.4 参与精神情绪活动调节：从DYN分布在边缘系统的结构来看，提示DYN与情绪反应有关。研究发现，条件性味觉厌恶学习对大鼠脑区DYN表达确有影响，提示脑内内源性DYN含量可能随动物情绪发生变化[7]。
3 临床研究
近年来，内源性阿片肽的研究再度成为亮点。发现β-内啡肽除了在机体应激时增加外，还与中枢神经系统损伤有关，而强啡肽A1-13主要参与了中枢神经系统的继发性损伤[8，9]。
对缺血性脑损伤和阿片肽的关系及各种阿片肽之间相互影响的关系，在八十年代初就引起越来越多神经生化研究者的关注。盛宝英等等先后发现在脑缺血患者的脑脊液中亮-脑啡肽、β-内啡肽、精氨酸加压素的含量均有明显升高[10]，因而认为β-内啡肽含量显著升高，强啡肽A1-13含量下降，应用纳洛酮能显著降低β-内啡肽含量，升高强啡肽A1-13含量从而起到脑保护作用 ；关雪莲等在出血性脑损伤中β-内啡肽、强啡肽A1-13含量均升高，应用纳洛酮能显著降低β-内啡肽、强啡肽A1-13含量，起到脑保护作用[11]；洪新如等认强啡肽A1-13在新生鼠缺血性脑损伤中为自损因子[12]，显示出强啡肽A在不同病因脑损伤中的不一致性。国外对强啡肽A1-13的研究以动物创伤脑损伤性脑损伤为主，认为强啡肽A1-13为自损因子[13，14]，我们对创伤性脑损伤患者的血浆血浆β-内啡肽、强啡肽A1-13水平的研究中，强啡肽A1-13为创伤性脑损伤的特异性指标。 4 展望
强啡肽与各种机制下脑损伤损伤关系的研究，尤其是对脑损伤的转归，是探讨脑复苏治疗新方法的途径之一，值得进一步深入研究。
参考文献
[1] 安珂，田玉科，杨辉，等.人前脑啡肽原基因修饰的永生化大鼠星形胶质细胞株的构建[J].中国疼痛医学杂志，2005，11（3）：167-170
[2] Li Hui，Wu Le，Li Yunqing.Connections between Serotonergic，Dynephalinergic，Gabaergic，Glycinergic，substance Pergic terminals and calciumbinding proteins-containing nociceptive neurons in rat medullary dorsal horn[J].Chinese Journal of Neuroanatomy，2006，22（1）：1-13
[3] 潘乙怀，金向青，王惠宁.牙髓组织中甲硫氨酸脑啡肽与缓激肽相关性的体外研究[J].温州医学院学报，2005，35（3）：184-186
[4] 徐颖，田玉科，田学愎，等.可诱导表达脑啡肽的大鼠星形胶质细胞株的构建[J].第四军医大学学报，2006，27（5）：400-403
[5] 高娜，王阿敬，杨渝珍，等.阿片受体介导大鼠海马内脑啡肽对细胞免疫功能的调节[J].生理学报，1999，51（5）：106-109
[6] 彭书俊，李玉娟，万朝权，等.慢性炎性疼痛对新生大鼠学习记忆功能发育以及海马前脑啡肽，mRNA表达的影响[J].中国麻醉学杂志，2005，25（8）：601-603
[7] 史玉兰，白文忠.条件性味觉厌恶学习对大鼠脑区亮脑啡肽表达的影响[J].河北师范大学学报（自然科学版），2002，26（2）：185-186
[8] 中华神经科学会，中华神经外科学会.各类脑血管疾病诊断要点[J].中华神经科杂志，1996，29（6）：379
[9] 洪涛.强啡肽与中枢神经系统损伤[J].国外医学神经病学神经外科学分册，1992，19（1）：35～37
[10] 盛宝英，陆晓红，王志群，等.脑梗死患者血浆β内啡肽 强啡肽A1-13含量及纳洛酮的保护作用研究[J].中国急救医学，2004，24（2）：142～143
[11] 关雪莲，和梅，王名礼，等.脑出血患者血浆和脑脊液中β内啡肽 强啡肽A1-13含量及纳洛酮的影响[J].黑龙江医药科学，2005，28（5）：19～20
[12] 洪新如，卢晓欣，陈新民.强啡肽A1-13在新生鼠缺血性脑损伤中作用机制的实验研究[J].中国现代医学杂志，2003，13（1）：9～11
[13] Hamer KF，Foldes JK，Turbek CS.DynophinA1-13 nourotoxicity in vitro：opioid and non-opioid mechanisms in mouse spinal cord neurons[J].Exp Neurol，1999，160（8）：361～375
[14] 洪涛.强啡肽与中枢神经系统损伤[J].神经病学.神经外科分册，1992，19（1）：35～37