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【关键词】免疫检查点抑制剂;爆发性心肌炎;帕博利珠单抗;不良反应
免疫检查点抑制剂(ICIs)通过靶向抑制T淋巴细胞受体,解除机体对肿瘤细胞的免疫抑制而发挥抗肿瘤作用[1]。近年来,ICIs在多种晚期肿瘤患者的治疗中取得了突破性的进展,显著延长了晚期肿瘤患者的总生存期,肿瘤免疫治疗已成为继放射治疗、化学治疗和靶向治疗后的第四大支柱[2]。帕博利珠单抗(Pembrolizumab)作为治疗恶性黑色素瘤的第一个抗程序性细胞死亡蛋白-1新药,2018年7月26日在我国上市,随着研究的深入,目前其临床试验已扩大到30多种晚期癌症,包括肝细胞癌[3]。近年来关于ICIs相关免疫不良反应的报道不断增加,而ICIs相关爆发性心肌炎因其高致死率不断受到关注,现报道一例接受帕博利珠单抗治疗引起爆发性心肌炎的病例。
病例资料
一、主诉和现病史
患者男,44岁。因肝癌术后5年,复查发现腹、盆腔新发结节5d于2019年6月3日首次就诊于我院。既往无心脏病、自身免疫性或过敏性疾病病史,心电图正常。2014年6月患者查体时超声检查发现肝脏占位,有乙肝病史10余年,就诊于海南省人民医院,考虑肝癌,2014年7月行肝Ⅳ段部分切除+125I粒子植入术。术后病理示高-中分化肝细胞癌。2014年10月就诊于复旦大学附属中山医院行TACE治疗1次。以后定期复查,病情稳定。2019年5月28日于海南省人民医院复查腹部CT示腹腔、盆腔多发结节及团块,考虑肝癌复发并转移。入我院复查肝肾功能正常,甲胎蛋白>60500μg/L(参考值0~20μg/L);腹盆部CT平扫+增强示腹腔积液,腹腔多发软组织密度灶(图1A),增强扫描可见明显强化(图1B),考虑转移;盆腔内多发结节、肿块,考虑转移瘤。浅表淋巴结超声示右侧颈部Ⅳ区及锁骨上窝多发低回声结节,考虑异常淋巴结。心电图正常。
入院诊断:原发性肝癌术后,腹、盆腔多发转移。排除禁忌证后于2019年6月6日开始行第1周期治疗,具体用药:帕博利珠单抗100mg静脉滴注,第1日/周期;口服甲苯磺酸索拉非尼0.4g,2次/日。同时分别于6月7日、6月11日行腹腔灌注化学治疗,具体用药:注射用重组人IL-2200万单位及地塞米松磷酸钠注射液5mg腹腔注入。6月12日患者第1周期治疗结束出院。出院时患者生命体征平稳,无发热。家属诉患者出院当日即出现头面部少许淡红色皮疹,无瘙痒,未就诊。6月15日患者出现呼吸困难、夜间不能平卧,伴头面部出现大片暗红色丘疹,症状逐渐加重,6月18日再次就诊于我院,以“喘憋待查,药物不良反应”收入肿瘤内科。
二、体格检查
体温36.1℃,脉搏78次/分,呼吸20次/分,血压129/90mmHg(1mmHg=0.133kPa),神志清楚,可对答,喘憋明显,不能平卧,体力差。头面部弥漫暗红色丘疹,上腹部人字形手术瘢痕,全身皮肤黏膜无黄染。双肺呼吸音粗,双下肺呼吸音弱,余心肺腹查体无明显异常。
三、入院后实验室及辅助检查
肌钙蛋白T(cTnT)1.90ng/ml(参考值0~0.1ng/ml),CK-MB229.3U/L(参考值0~24U/L),肌酸激酶4754U/L(参考值2~200U/L),N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)2136pg/ml(参考值0~150pg/mL),ALT218.9U/L(參考值0~40U/L),AST742.1U/L(参考值0~40U/L),乳酸脱氢酶972U/L(参考值40~250U/L),白细胞12.36×109/L,中性粒细胞比例92.3%。血EB病毒、巨细胞病毒DNA检测阴性。心电图示窦性心动过速(心室率:118次/分)异常Q波:Ⅱ、Ⅲ、aVF、qV1,完全性右束支阻滞,QTc延长,见图2。UCG示各房室腔大小形态正常,升主动脉及主肺动脉内径不宽,左室壁厚度正常,静息状态下未见节段性室壁运动异常,LVEF63%,未见心包积液。胸部CT示双肺少许慢性炎症(图1C)6时患者突发意识丧失,呼之不应,查体:体温36.1℃,脉搏134次/分,呼吸34次/分,血压154/92mmHg,全身大汗,四肢湿冷,SaO2持续下降,血气示二氧化碳潴留(PaCO2146mmHg),呼吸性酸中毒,予紧急气管插管接呼吸机辅助呼吸,纠酸等治疗,患者意识逐渐恢复,复测血压持续下降,予去甲肾上腺素、多巴胺静脉泵入升压。当时复查cTnT升高至2.48ng/m(l6月21日最高达5.65ng/mL),动脉血气示PaO2105mmHg,PaCO2110mmHg,碱剩余6.6mmol/L,乳酸3.6mmol/L。查血氨276.6μmol/L(参考值16~60μmol/L)。生命体征稳定后,与家属沟通后转重症医学科继续治疗。予甲泼尼龙抗炎、保护心肌、降血氨、保肝、抗感染、维持血压、控制心率、营养支持等治疗。6月20复查血氨52.6μmol/L。6月23日晚患者心功能急剧恶化,血压持续下降,心率加快,艾司洛尔联合胺碘酮不能有效控制心室率,多种血管活性药物维持血压,查心电图示室上性心动过速(心室率:200次/分)完全性右束支阻滞,异常Q波:Ⅲ、aVF、V1。后迅速出现MODS(心功能、肺功能、肝功能、肾功能)。治疗期间建议家属行连续性肾脏替代治疗及血浆置换治疗,考虑预后不确定及家庭经济原因,家属均拒绝。6月25日患者家属办理自动出院,并于归家当日死亡。
讨论
免疫检查点在维持机体自身免疫耐受方面发挥着重要作用,ICIs通过靶向抑制T淋巴细胞免疫检查点,可导致免疫相关不良反应的发生,如皮疹、肺炎、肠炎、肝炎、肾炎、垂体炎、心肌炎等[4-5]。据报道,ICIs相关心肌炎为罕见并发症,发病率为0.09%~1.14%,然而,病死率却高达35%~50%,即使经过早期积极治疗,病死率仍高达23%~26.3%[6]。目前ICIs相关心肌炎发病机制尚不明确,可能存在心肌与肿瘤细胞共享抗原。
ICIs相关免疫性心肌炎尚无统一诊断标准,早期临床表现不典型,且缺乏特异性,诊断较为困难,需结合临床表现、血生化心肌损伤标志物、BNP/NT-proBNP、心电图、UCG、心脏MRI、胸部CT和病毒滴度等综合考虑,必要时进行心肌活组织检查。2016年Johnson等报道2例使用ICIs治疗后发生爆发性心肌炎的患者,主要表现为早期顽固性心律失常和横纹肌溶解[7]。Moslehi等[8]研究发现在ICIs相关重症心肌炎病例大部分在治疗早期发病,最短发病时间为5d,中位发病时间在用药后27d,病死率高达46%,患者常合并肝炎、肌炎、肠炎、严重皮疹和肌无力等其他免疫炎症反应。本例患者使用帕博利珠单抗治疗后6d出现面部红疹,后症状逐渐加重,发生严重皮疹,伴随体力下降,呼吸困难,无胸痛,多次超声检查示左心收缩功能正常,实验室检查显示心肌酶、cTnT、NT-proBNP、肝酶及血氨升高,主要表现为难治性室速、室上速,对艾司洛尔、胺碘酮和甲泼尼龙等治疗反应差,病程呈爆发性进展,迅速出现心源性休克,呼吸循环衰竭,多器官功能不全。
ICIs相关爆发性心肌炎治疗目前尚无针对性的指南或共识,临床以经验性治疗为主。G3(严重)和G4(危及生命)的心肌炎立即停用ICIs,早期识别,尽早启动免疫抑制治疗是治疗成功的关键[9]。早期高剂量糖皮质激素(激素,1~2mg/kg泼尼松)静脉滴注,血流动力学不稳定者建议激素冲击治疗(甲泼尼龙1g/d)3~5d,激素使用至心功能恢复后4~6周内逐渐减量。对激素治疗无反应病情稳定者考虑二线免疫抑制剂治疗,如吗替麦考酚酯、他克莫司等;激素治疗无反应病情不稳定者可考虑血浆置换、Ig及抗胸腺细胞球蛋白等[2,10]。本例患者在治疗开始第6日出现面部红疹,当时未予重视,后患者不良反应逐渐加重出现呼吸困难等症状亦未及时就诊,再次就诊开始激素治疗已在皮疹出现后第6日,且当时未行激素冲击治疗,从目前的研究看,尽早启动激素治疗、出现休克表现时及早予激素冲击治疗可能改善患者预后。
该患者的就诊经验提示我们ICIs相关爆发性心肌炎早期症状不典型,呈爆发性进展,后期救治难度大,病死率极高,因此,临床医师应加深认识,教育患者出现异常反应及早就诊,以便对ICIs相关心肌炎做到早识别、早诊断和早治疗。
免疫检查点抑制剂(ICIs)通过靶向抑制T淋巴细胞受体,解除机体对肿瘤细胞的免疫抑制而发挥抗肿瘤作用[1]。近年来,ICIs在多种晚期肿瘤患者的治疗中取得了突破性的进展,显著延长了晚期肿瘤患者的总生存期,肿瘤免疫治疗已成为继放射治疗、化学治疗和靶向治疗后的第四大支柱[2]。帕博利珠单抗(Pembrolizumab)作为治疗恶性黑色素瘤的第一个抗程序性细胞死亡蛋白-1新药,2018年7月26日在我国上市,随着研究的深入,目前其临床试验已扩大到30多种晚期癌症,包括肝细胞癌[3]。近年来关于ICIs相关免疫不良反应的报道不断增加,而ICIs相关爆发性心肌炎因其高致死率不断受到关注,现报道一例接受帕博利珠单抗治疗引起爆发性心肌炎的病例。
病例资料
一、主诉和现病史
患者男,44岁。因肝癌术后5年,复查发现腹、盆腔新发结节5d于2019年6月3日首次就诊于我院。既往无心脏病、自身免疫性或过敏性疾病病史,心电图正常。2014年6月患者查体时超声检查发现肝脏占位,有乙肝病史10余年,就诊于海南省人民医院,考虑肝癌,2014年7月行肝Ⅳ段部分切除+125I粒子植入术。术后病理示高-中分化肝细胞癌。2014年10月就诊于复旦大学附属中山医院行TACE治疗1次。以后定期复查,病情稳定。2019年5月28日于海南省人民医院复查腹部CT示腹腔、盆腔多发结节及团块,考虑肝癌复发并转移。入我院复查肝肾功能正常,甲胎蛋白>60500μg/L(参考值0~20μg/L);腹盆部CT平扫+增强示腹腔积液,腹腔多发软组织密度灶(图1A),增强扫描可见明显强化(图1B),考虑转移;盆腔内多发结节、肿块,考虑转移瘤。浅表淋巴结超声示右侧颈部Ⅳ区及锁骨上窝多发低回声结节,考虑异常淋巴结。心电图正常。
入院诊断:原发性肝癌术后,腹、盆腔多发转移。排除禁忌证后于2019年6月6日开始行第1周期治疗,具体用药:帕博利珠单抗100mg静脉滴注,第1日/周期;口服甲苯磺酸索拉非尼0.4g,2次/日。同时分别于6月7日、6月11日行腹腔灌注化学治疗,具体用药:注射用重组人IL-2200万单位及地塞米松磷酸钠注射液5mg腹腔注入。6月12日患者第1周期治疗结束出院。出院时患者生命体征平稳,无发热。家属诉患者出院当日即出现头面部少许淡红色皮疹,无瘙痒,未就诊。6月15日患者出现呼吸困难、夜间不能平卧,伴头面部出现大片暗红色丘疹,症状逐渐加重,6月18日再次就诊于我院,以“喘憋待查,药物不良反应”收入肿瘤内科。
二、体格检查
体温36.1℃,脉搏78次/分,呼吸20次/分,血压129/90mmHg(1mmHg=0.133kPa),神志清楚,可对答,喘憋明显,不能平卧,体力差。头面部弥漫暗红色丘疹,上腹部人字形手术瘢痕,全身皮肤黏膜无黄染。双肺呼吸音粗,双下肺呼吸音弱,余心肺腹查体无明显异常。
三、入院后实验室及辅助检查
肌钙蛋白T(cTnT)1.90ng/ml(参考值0~0.1ng/ml),CK-MB229.3U/L(参考值0~24U/L),肌酸激酶4754U/L(参考值2~200U/L),N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)2136pg/ml(参考值0~150pg/mL),ALT218.9U/L(參考值0~40U/L),AST742.1U/L(参考值0~40U/L),乳酸脱氢酶972U/L(参考值40~250U/L),白细胞12.36×109/L,中性粒细胞比例92.3%。血EB病毒、巨细胞病毒DNA检测阴性。心电图示窦性心动过速(心室率:118次/分)异常Q波:Ⅱ、Ⅲ、aVF、qV1,完全性右束支阻滞,QTc延长,见图2。UCG示各房室腔大小形态正常,升主动脉及主肺动脉内径不宽,左室壁厚度正常,静息状态下未见节段性室壁运动异常,LVEF63%,未见心包积液。胸部CT示双肺少许慢性炎症(图1C)6时患者突发意识丧失,呼之不应,查体:体温36.1℃,脉搏134次/分,呼吸34次/分,血压154/92mmHg,全身大汗,四肢湿冷,SaO2持续下降,血气示二氧化碳潴留(PaCO2146mmHg),呼吸性酸中毒,予紧急气管插管接呼吸机辅助呼吸,纠酸等治疗,患者意识逐渐恢复,复测血压持续下降,予去甲肾上腺素、多巴胺静脉泵入升压。当时复查cTnT升高至2.48ng/m(l6月21日最高达5.65ng/mL),动脉血气示PaO2105mmHg,PaCO2110mmHg,碱剩余6.6mmol/L,乳酸3.6mmol/L。查血氨276.6μmol/L(参考值16~60μmol/L)。生命体征稳定后,与家属沟通后转重症医学科继续治疗。予甲泼尼龙抗炎、保护心肌、降血氨、保肝、抗感染、维持血压、控制心率、营养支持等治疗。6月20复查血氨52.6μmol/L。6月23日晚患者心功能急剧恶化,血压持续下降,心率加快,艾司洛尔联合胺碘酮不能有效控制心室率,多种血管活性药物维持血压,查心电图示室上性心动过速(心室率:200次/分)完全性右束支阻滞,异常Q波:Ⅲ、aVF、V1。后迅速出现MODS(心功能、肺功能、肝功能、肾功能)。治疗期间建议家属行连续性肾脏替代治疗及血浆置换治疗,考虑预后不确定及家庭经济原因,家属均拒绝。6月25日患者家属办理自动出院,并于归家当日死亡。
讨论
免疫检查点在维持机体自身免疫耐受方面发挥着重要作用,ICIs通过靶向抑制T淋巴细胞免疫检查点,可导致免疫相关不良反应的发生,如皮疹、肺炎、肠炎、肝炎、肾炎、垂体炎、心肌炎等[4-5]。据报道,ICIs相关心肌炎为罕见并发症,发病率为0.09%~1.14%,然而,病死率却高达35%~50%,即使经过早期积极治疗,病死率仍高达23%~26.3%[6]。目前ICIs相关心肌炎发病机制尚不明确,可能存在心肌与肿瘤细胞共享抗原。
ICIs相关免疫性心肌炎尚无统一诊断标准,早期临床表现不典型,且缺乏特异性,诊断较为困难,需结合临床表现、血生化心肌损伤标志物、BNP/NT-proBNP、心电图、UCG、心脏MRI、胸部CT和病毒滴度等综合考虑,必要时进行心肌活组织检查。2016年Johnson等报道2例使用ICIs治疗后发生爆发性心肌炎的患者,主要表现为早期顽固性心律失常和横纹肌溶解[7]。Moslehi等[8]研究发现在ICIs相关重症心肌炎病例大部分在治疗早期发病,最短发病时间为5d,中位发病时间在用药后27d,病死率高达46%,患者常合并肝炎、肌炎、肠炎、严重皮疹和肌无力等其他免疫炎症反应。本例患者使用帕博利珠单抗治疗后6d出现面部红疹,后症状逐渐加重,发生严重皮疹,伴随体力下降,呼吸困难,无胸痛,多次超声检查示左心收缩功能正常,实验室检查显示心肌酶、cTnT、NT-proBNP、肝酶及血氨升高,主要表现为难治性室速、室上速,对艾司洛尔、胺碘酮和甲泼尼龙等治疗反应差,病程呈爆发性进展,迅速出现心源性休克,呼吸循环衰竭,多器官功能不全。
ICIs相关爆发性心肌炎治疗目前尚无针对性的指南或共识,临床以经验性治疗为主。G3(严重)和G4(危及生命)的心肌炎立即停用ICIs,早期识别,尽早启动免疫抑制治疗是治疗成功的关键[9]。早期高剂量糖皮质激素(激素,1~2mg/kg泼尼松)静脉滴注,血流动力学不稳定者建议激素冲击治疗(甲泼尼龙1g/d)3~5d,激素使用至心功能恢复后4~6周内逐渐减量。对激素治疗无反应病情稳定者考虑二线免疫抑制剂治疗,如吗替麦考酚酯、他克莫司等;激素治疗无反应病情不稳定者可考虑血浆置换、Ig及抗胸腺细胞球蛋白等[2,10]。本例患者在治疗开始第6日出现面部红疹,当时未予重视,后患者不良反应逐渐加重出现呼吸困难等症状亦未及时就诊,再次就诊开始激素治疗已在皮疹出现后第6日,且当时未行激素冲击治疗,从目前的研究看,尽早启动激素治疗、出现休克表现时及早予激素冲击治疗可能改善患者预后。
该患者的就诊经验提示我们ICIs相关爆发性心肌炎早期症状不典型,呈爆发性进展,后期救治难度大,病死率极高,因此,临床医师应加深认识,教育患者出现异常反应及早就诊,以便对ICIs相关心肌炎做到早识别、早诊断和早治疗。