论文部分内容阅读
[摘要] 目的 观察臭氧水治疗外阴上皮内非瘤样病变的临床疗效。 方法 选择2010年1月～2013年10月我院妇科门诊收治的外阴上皮内非瘤样病变患者120例[其中鳞状上皮增生（SH）61例、硬化性苔癣/硬化性苔癣合并鳞状上皮增生（LS/LSCSH）59例]，分为臭氧水治疗组90例和药物治疗组（对照组）30例，观察比较两组治疗3个月、6个月有效率及两组复发率和随访情况。 结果 治疗3个月、6个月臭氧水治疗组每种病理类型有效率及总有效率均明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；臭氧水治疗SH优于治疗LS/LSCSH（P<0.05）；臭氧水治疗组每种病理类型复发率及总复发率均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。臭氧水治疗组SH复发率与LS/LSCSH比较，差异无统计学意义（P>0.05）。所有患者臭氧水治疗中及治疗后未见不良事件发生。 结论 臭氧水治疗SH和LS/LSCSH优于传统药物，为外阴上皮内非瘤样病变的治疗开创了一种新的选择，值得临床推广应用。
[关键词] 臭氧水；外阴上皮内非瘤样病变；临床疗效
[中图分类号] R711.72 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）10-0027-03
外阴上皮内非瘤样病变（nonneoplastic epithelial disorders of vulva，NEDV）是一组发生于女性外阴皮肤黏膜的慢性疾病[1]，是以外阴皮肤和黏膜组织发生变性及色素改变为特征的妇科皮肤疾患。其病因、发病机制目前尚不清楚，传统的激素、中药等治疗方法治愈率低且复发率高，因而成为妇科常见的难治之症。近年我科使用臭氧水治疗NEDV，与传统药物治疗比较取得了较好的疗效，现报道如下。
1资料与方法
1.1 临床资料
选取2010年1月～2013年10月在我院妇科门诊经病理确诊为外阴上皮内非瘤样病变患者120例，其中鳞状上皮增生型（squamous hyperplasia，SH）61例，硬化性苔癣型（lichen sclerosus，LS）42例，硬化性苔癣合并鳞状上皮增生（lichen sclerosus complexed with squamous hyperplasia，LSCSH）17例（因LSCSH患者均以硬化性苔藓病理变化为主，因此将LSCSH并入LS中研究）；年龄20～65岁，平均（45.1±7.2）岁；病程最短3个月，最长30年，<3年40例，3～10年51例，>10年29例。近3个月所有患者外阴病变区均未采用其他治疗。将患者随机分为臭氧水治疗组90例和药物治疗组（对照组）30例。两组的年龄、病程及病理类型比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
表1 两组患者一般资料比较
1.2 排除标准
外阴上皮内瘤变和癌变及急性外阴阴道炎患者；患有哮喘、过敏性皮炎及甲亢疾病患者；妊娠期及哺乳期妇女。
1.3 治疗方法
1.3.1 臭氧水治疗组 采用KYM-05-2008E型康益医疗妇科臭氧治疗仪，具体操作见文献[2]。
1.3.2 药物治疗组 采用传统外用药物治疗。SH患者先用0.1%醋酸曲安奈德（上海通用药业股份有限公司，国药准字H31021912）涂抹外阴1～2周，再用2.5%氢化考的松软膏（吉林嘉美得科技制药有限公司，国药准字H20073198）涂抹外阴6周，每日涂药3～4次，停药1个月后可再重复治疗1疗程；LS患者用10 g凡士林[江门恒业药业，批准文号：粤卫药准字（1999）第623111号]中加入丙酸睾丸酮（上海通用药业股份有限公司，国药准字H31020524）200 mg配成制剂涂抹外阴，LSCSH患者前6周用2%氢化考的松软膏涂抹外阴，后改用丙酸睾丸酮与凡士林混合剂涂抹外阴，每日涂药3～4次，治疗3个月为1个疗程，治疗1～2个疗程。
1.4 评判标准
按王琳[2]的评分标准对患者瘙痒、皮肤黏膜色素及皮肤弹性进行评分，并对比治疗前、后白色病变区面积。治疗有效：治疗后外阴瘙痒、皮肤黏膜色素改变及皮肤弹性评分均≤1分，且白色病变区面积缩小≥20%。治愈：外阴瘙痒、烧灼等症状消失，皮肤黏膜色素及皮肤弹性基本恢复正常，白色病变区面积完全消失。有效率为有效例数与治愈例数之和除以总例数。复发：治疗有效患者6个月后再次出现明显外阴瘙痒、皮肤黏膜色素减退变白伴皮肤干燥皲裂。
1.5统计学方法
采用SPSS 17.0统计学软件包对数据进行处理，年龄以（x±s）表示，采用两独立样本t检验；病程采用两独立样本Mann-Whitney U检验；率的比较采用χ2检验，检验水准为α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗3个月、6个月临床效果比较
见表2，臭氧水治疗组SH和LS/LSCSH治疗3个月、6个月有效率与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）；臭氧水治疗组患者于治疗3个月、6个月总有效率与对照组比较[63.3%（57/90）vs 23.3%（7/30）、85.5%（77/90）vs 43.3%（13/30）]，差异有统计学意义（χ23个月=14.464，χ26个月=21.393，P<0.05）。治疗3个月、6个月臭氧水治疗组中SH和LS/LSCSH间有效率比较[76.1%（35/46）vs 50.0%（22/44）、93.5%（43/46）vs 77.3%（34/44）]，差异有统计学意义（χ23个月=6.590，χ26个月=3.958，P<0.05）。
2.2 两组治疗有效患者复发率比较
见表3，治疗6个月有效患者停止治疗半年后均在门诊随访。臭氧水治疗组每种病理类型复发率与对照组比较差异有统计学意义（χ2SH=22.296，χ2LS/LSCSH=14.981，P<0.05）。臭氧水治疗组总复发率与对照组[7.8%（6/77）vs 76.9%（10/13）]比较差异有统计学意义（χ2=31.788，P<0.05）。臭氧水治疗组中SH和LS/LSCSH间复发率比较[4.7%（2/43）vs 11.8%（4/34）]差异无统计学意义（χ2=0.530，P>0.05）。 表3 两组治疗有效患者不同病理类型复发率比较[n（%）]
2.3 两组治疗后随访情况比较
所有患者均于治疗3个月、6个月按期随访，治疗6个月无效的30例患者（臭氧水治疗组13例、对照组17例）中有12例（臭氧水治疗组8例、对照组4例）继续或改行臭氧水治疗，10例（臭氧水治疗组2例、对照组8例）改用或继续行局部药物治疗，2例行激光治疗，6例失访。所有臭氧水治疗患者治疗中及治疗后均无皮肤过敏疹、红肿溃烂等不良事件和严重不良事件发生。
3 讨论
外阴上皮内非瘤样病变是一组以外阴瘙痒、皮肤黏膜色素减退为主要特征的慢性皮肤疾病，部分患者伴有外阴烧灼感、皲裂、溃烂、萎缩粘连、阴道口狭窄、性交痛或困难等症状。其病程长、病情顽固，严重影响患者的生活质量和身心健康[3，4]。目前采用的治疗方法有多种[5]，但缺乏明确而特效的方法。此与NEDV的病因和发病机理迄今仍未阐明有关。目前研究[1]认为SH可能由外阴阴道感染或其他慢性刺激所致；LS可能与感染、细胞免疫、自身免疫、激素水平等因素有关。各种因素尤其是感染最终导致外阴皮肤组织学变化，即真皮层微血管病变引发表皮层出现退行性变[6]，即表皮细胞发生变性坏死或生长紊乱，致使皮肤色素减退消失，出现严重外阴瘙痒，甚或外阴外观改变。因此，积极抗炎、去除刺激物，提高局部免疫力，改善组织营养，消除症状成为寻找治疗NEDV的突破口。
臭氧作为杀菌消毒剂及强氧化剂已被广泛用于临床其他领域[7-11]。臭氧水载体为水，而起活性作用的是臭氧（Ο3）。臭氧的强氧化性使其起到广谱高效快速杀灭微生物作用。因臭氧性质不稳定，可迅速蜕变成活性氧进入机体，为组织细胞提供氧、促进组织微循环，为组织修复和再生提供良好环境。我们前期研究表明[2]臭氧水治疗NEDV有效率达85.9%。本研究探讨与药物治疗组比较臭氧水治疗NEDV的疗效。结果显示，两组患者治疗3个月和6个月，臭氧水治疗SH、LS/LSCSH的有效率及总有效率均高于药物治疗组，复发率均低于药物治疗组；所有患者治疗中及治疗后均无不良事件发生。本研究结果表明臭氧水治疗NEDV具有可行性且安全，较传统药物治疗效果好，可能机制有①臭氧水既能通过分解的水冲洗外阴，又能靠臭氧强氧化作用杀灭外阴病原微生物，从而解除了因感染及污染物刺激造成的慢性皮肤损害；②臭氧可诱导机体抗氧化酶表达[12]，进而增加局部组织抗氧化酶活性，以减缓或消除因氧化物堆积造成的外阴皮肤黏膜损坏；③臭氧蜕变后的活性氧能增加外阴局部组织的血氧含量，改善组织微循环和营养状况，提高新陈代谢，改变外阴病变区营养不良状态；活性氧能维持免疫调理细胞数量及活力，调节机体免疫功能，消除免疫炎性因子对皮肤黏膜的损坏，最终使外阴病变皮肤黏膜得以康复。本研究资料显示臭氧水治疗SH较治疗LS/LSCSH更有效，可能与SH和LS/LSCSH发病机制不同及臭氧水强氧化性和提供活性氧等特性有关，具体机制还需进一步研究探讨。LS/LSCSH复发率略高于SH，但统计学上无差别，可认为NEDV不同病理类型患者经臭氧水治疗后复发差异不大，但鉴于本研究样本量所限，结果有一定偏差。因此，仍需大样本、前瞻性随机对照试验来进一步证实。
总之，臭氧水为临床治疗外阴上皮内非瘤样病变提供了一种有效、无损伤、优于传统药物治疗的新方法，值得临床推广。
[参考文献]
[1] 曹泽毅. 妇产科学[M]. 第1版.北京：人民卫生出版，2008：262.
[2] 王琳，杨旭，严敏，等. 臭氧水治疗外阴上皮内非瘤样病变78例临床效果分析[J]. 实用妇产科杂志，2013，29（9）：68-70.
[3] 王琳，易金玲，齐玲，等. 外阴上皮内非瘤样病变患者焦虑/抑郁心理状况及对其生活质量的影响[J]. 中国现代医生，2013，51（25）：17-19.
[4] 翁莉，阚延静，池霞，等. 外阴白色病变病人的心理状况分析[J]. 中国妇幼保健，2010，（1）：52-53.
[5] Goldstein AT，Creasey A，Pfau R，et al. A double-blind，randomized controlled trial of clobetasol versus pimecrolimus in patients with vulvar lichen sclerosus[J]. J Am Acad Dematol，2011，64（6）：99-104.
[6] 焦鲁霞，胡丽娜，熊正爱，等. 聚焦超声治疗外阴上皮内非瘤样病变900例临床疗效分析[J]. 中华妇产科杂志，2007，42（1）：7-8.
[7] De Oliveira Magalhaes FN，Dotta L，Sasse A，et al. Ozone therapy as a treatment for low back pain secondary to herniated disc：A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Pain Physician，2012，15（2）：E115-129.
[8] Yu Z，Luo W，Wang B. Targeted injection of ozone through the posterior via the spinal canal and dural sac for treating lumbar disc herniation[J]. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao，2012，32（2）：243-246.
[9] 谢卫国，张良琦，杨仁钢，等. 臭氧水对烧伤创面的清创消毒作用[J]. 中华烧伤杂志，2000，16（3）：163-165.
[10] Cardoso MG，De Oliveira LD，Koga-Ito CY，et al. Effectiveness of ozonated water on Candida albicans，Enterococcus faecalis，and endotoxins in root canals[J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod，2008，105（2）：85-91.
[11] 易金玲，坑艳，严敏，等. 臭氧水治疗阴道炎的临床效果分析[J]. 新疆医科大学学报，2010，33（8）：967-969.
[12] Larini A，Bianchi L，Bocci V. The ozone tolerance：Enhancement of antioxidant enzymes is ozone dose-dependent in Jurkat cells[J]. Free Radic Res，2003，37（11）：1163.
（收稿日期：2015-01-21）
[关键词] 臭氧水；外阴上皮内非瘤样病变；临床疗效
[中图分类号] R711.72 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）10-0027-03
外阴上皮内非瘤样病变（nonneoplastic epithelial disorders of vulva，NEDV）是一组发生于女性外阴皮肤黏膜的慢性疾病[1]，是以外阴皮肤和黏膜组织发生变性及色素改变为特征的妇科皮肤疾患。其病因、发病机制目前尚不清楚，传统的激素、中药等治疗方法治愈率低且复发率高，因而成为妇科常见的难治之症。近年我科使用臭氧水治疗NEDV，与传统药物治疗比较取得了较好的疗效，现报道如下。
1资料与方法
1.1 临床资料
选取2010年1月～2013年10月在我院妇科门诊经病理确诊为外阴上皮内非瘤样病变患者120例，其中鳞状上皮增生型（squamous hyperplasia，SH）61例，硬化性苔癣型（lichen sclerosus，LS）42例，硬化性苔癣合并鳞状上皮增生（lichen sclerosus complexed with squamous hyperplasia，LSCSH）17例（因LSCSH患者均以硬化性苔藓病理变化为主，因此将LSCSH并入LS中研究）；年龄20～65岁，平均（45.1±7.2）岁；病程最短3个月，最长30年，<3年40例，3～10年51例，>10年29例。近3个月所有患者外阴病变区均未采用其他治疗。将患者随机分为臭氧水治疗组90例和药物治疗组（对照组）30例。两组的年龄、病程及病理类型比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
表1 两组患者一般资料比较
1.2 排除标准
外阴上皮内瘤变和癌变及急性外阴阴道炎患者；患有哮喘、过敏性皮炎及甲亢疾病患者；妊娠期及哺乳期妇女。
1.3 治疗方法
1.3.1 臭氧水治疗组 采用KYM-05-2008E型康益医疗妇科臭氧治疗仪，具体操作见文献[2]。
1.3.2 药物治疗组 采用传统外用药物治疗。SH患者先用0.1%醋酸曲安奈德（上海通用药业股份有限公司，国药准字H31021912）涂抹外阴1～2周，再用2.5%氢化考的松软膏（吉林嘉美得科技制药有限公司，国药准字H20073198）涂抹外阴6周，每日涂药3～4次，停药1个月后可再重复治疗1疗程；LS患者用10 g凡士林[江门恒业药业，批准文号：粤卫药准字（1999）第623111号]中加入丙酸睾丸酮（上海通用药业股份有限公司，国药准字H31020524）200 mg配成制剂涂抹外阴，LSCSH患者前6周用2%氢化考的松软膏涂抹外阴，后改用丙酸睾丸酮与凡士林混合剂涂抹外阴，每日涂药3～4次，治疗3个月为1个疗程，治疗1～2个疗程。
1.4 评判标准
按王琳[2]的评分标准对患者瘙痒、皮肤黏膜色素及皮肤弹性进行评分，并对比治疗前、后白色病变区面积。治疗有效：治疗后外阴瘙痒、皮肤黏膜色素改变及皮肤弹性评分均≤1分，且白色病变区面积缩小≥20%。治愈：外阴瘙痒、烧灼等症状消失，皮肤黏膜色素及皮肤弹性基本恢复正常，白色病变区面积完全消失。有效率为有效例数与治愈例数之和除以总例数。复发：治疗有效患者6个月后再次出现明显外阴瘙痒、皮肤黏膜色素减退变白伴皮肤干燥皲裂。
1.5统计学方法
采用SPSS 17.0统计学软件包对数据进行处理，年龄以（x±s）表示，采用两独立样本t检验；病程采用两独立样本Mann-Whitney U检验；率的比较采用χ2检验，检验水准为α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗3个月、6个月临床效果比较
见表2，臭氧水治疗组SH和LS/LSCSH治疗3个月、6个月有效率与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）；臭氧水治疗组患者于治疗3个月、6个月总有效率与对照组比较[63.3%（57/90）vs 23.3%（7/30）、85.5%（77/90）vs 43.3%（13/30）]，差异有统计学意义（χ23个月=14.464，χ26个月=21.393，P<0.05）。治疗3个月、6个月臭氧水治疗组中SH和LS/LSCSH间有效率比较[76.1%（35/46）vs 50.0%（22/44）、93.5%（43/46）vs 77.3%（34/44）]，差异有统计学意义（χ23个月=6.590，χ26个月=3.958，P<0.05）。
2.2 两组治疗有效患者复发率比较
见表3，治疗6个月有效患者停止治疗半年后均在门诊随访。臭氧水治疗组每种病理类型复发率与对照组比较差异有统计学意义（χ2SH=22.296，χ2LS/LSCSH=14.981，P<0.05）。臭氧水治疗组总复发率与对照组[7.8%（6/77）vs 76.9%（10/13）]比较差异有统计学意义（χ2=31.788，P<0.05）。臭氧水治疗组中SH和LS/LSCSH间复发率比较[4.7%（2/43）vs 11.8%（4/34）]差异无统计学意义（χ2=0.530，P>0.05）。 表3 两组治疗有效患者不同病理类型复发率比较[n（%）]
2.3 两组治疗后随访情况比较
所有患者均于治疗3个月、6个月按期随访，治疗6个月无效的30例患者（臭氧水治疗组13例、对照组17例）中有12例（臭氧水治疗组8例、对照组4例）继续或改行臭氧水治疗，10例（臭氧水治疗组2例、对照组8例）改用或继续行局部药物治疗，2例行激光治疗，6例失访。所有臭氧水治疗患者治疗中及治疗后均无皮肤过敏疹、红肿溃烂等不良事件和严重不良事件发生。
3 讨论
外阴上皮内非瘤样病变是一组以外阴瘙痒、皮肤黏膜色素减退为主要特征的慢性皮肤疾病，部分患者伴有外阴烧灼感、皲裂、溃烂、萎缩粘连、阴道口狭窄、性交痛或困难等症状。其病程长、病情顽固，严重影响患者的生活质量和身心健康[3，4]。目前采用的治疗方法有多种[5]，但缺乏明确而特效的方法。此与NEDV的病因和发病机理迄今仍未阐明有关。目前研究[1]认为SH可能由外阴阴道感染或其他慢性刺激所致；LS可能与感染、细胞免疫、自身免疫、激素水平等因素有关。各种因素尤其是感染最终导致外阴皮肤组织学变化，即真皮层微血管病变引发表皮层出现退行性变[6]，即表皮细胞发生变性坏死或生长紊乱，致使皮肤色素减退消失，出现严重外阴瘙痒，甚或外阴外观改变。因此，积极抗炎、去除刺激物，提高局部免疫力，改善组织营养，消除症状成为寻找治疗NEDV的突破口。
臭氧作为杀菌消毒剂及强氧化剂已被广泛用于临床其他领域[7-11]。臭氧水载体为水，而起活性作用的是臭氧（Ο3）。臭氧的强氧化性使其起到广谱高效快速杀灭微生物作用。因臭氧性质不稳定，可迅速蜕变成活性氧进入机体，为组织细胞提供氧、促进组织微循环，为组织修复和再生提供良好环境。我们前期研究表明[2]臭氧水治疗NEDV有效率达85.9%。本研究探讨与药物治疗组比较臭氧水治疗NEDV的疗效。结果显示，两组患者治疗3个月和6个月，臭氧水治疗SH、LS/LSCSH的有效率及总有效率均高于药物治疗组，复发率均低于药物治疗组；所有患者治疗中及治疗后均无不良事件发生。本研究结果表明臭氧水治疗NEDV具有可行性且安全，较传统药物治疗效果好，可能机制有①臭氧水既能通过分解的水冲洗外阴，又能靠臭氧强氧化作用杀灭外阴病原微生物，从而解除了因感染及污染物刺激造成的慢性皮肤损害；②臭氧可诱导机体抗氧化酶表达[12]，进而增加局部组织抗氧化酶活性，以减缓或消除因氧化物堆积造成的外阴皮肤黏膜损坏；③臭氧蜕变后的活性氧能增加外阴局部组织的血氧含量，改善组织微循环和营养状况，提高新陈代谢，改变外阴病变区营养不良状态；活性氧能维持免疫调理细胞数量及活力，调节机体免疫功能，消除免疫炎性因子对皮肤黏膜的损坏，最终使外阴病变皮肤黏膜得以康复。本研究资料显示臭氧水治疗SH较治疗LS/LSCSH更有效，可能与SH和LS/LSCSH发病机制不同及臭氧水强氧化性和提供活性氧等特性有关，具体机制还需进一步研究探讨。LS/LSCSH复发率略高于SH，但统计学上无差别，可认为NEDV不同病理类型患者经臭氧水治疗后复发差异不大，但鉴于本研究样本量所限，结果有一定偏差。因此，仍需大样本、前瞻性随机对照试验来进一步证实。
总之，臭氧水为临床治疗外阴上皮内非瘤样病变提供了一种有效、无损伤、优于传统药物治疗的新方法，值得临床推广。
[参考文献]
[1] 曹泽毅. 妇产科学[M]. 第1版.北京：人民卫生出版，2008：262.
[2] 王琳，杨旭，严敏，等. 臭氧水治疗外阴上皮内非瘤样病变78例临床效果分析[J]. 实用妇产科杂志，2013，29（9）：68-70.
[3] 王琳，易金玲，齐玲，等. 外阴上皮内非瘤样病变患者焦虑/抑郁心理状况及对其生活质量的影响[J]. 中国现代医生，2013，51（25）：17-19.
[4] 翁莉，阚延静，池霞，等. 外阴白色病变病人的心理状况分析[J]. 中国妇幼保健，2010，（1）：52-53.
[5] Goldstein AT，Creasey A，Pfau R，et al. A double-blind，randomized controlled trial of clobetasol versus pimecrolimus in patients with vulvar lichen sclerosus[J]. J Am Acad Dematol，2011，64（6）：99-104.
[6] 焦鲁霞，胡丽娜，熊正爱，等. 聚焦超声治疗外阴上皮内非瘤样病变900例临床疗效分析[J]. 中华妇产科杂志，2007，42（1）：7-8.
[7] De Oliveira Magalhaes FN，Dotta L，Sasse A，et al. Ozone therapy as a treatment for low back pain secondary to herniated disc：A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Pain Physician，2012，15（2）：E115-129.
[8] Yu Z，Luo W，Wang B. Targeted injection of ozone through the posterior via the spinal canal and dural sac for treating lumbar disc herniation[J]. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao，2012，32（2）：243-246.
[9] 谢卫国，张良琦，杨仁钢，等. 臭氧水对烧伤创面的清创消毒作用[J]. 中华烧伤杂志，2000，16（3）：163-165.
[10] Cardoso MG，De Oliveira LD，Koga-Ito CY，et al. Effectiveness of ozonated water on Candida albicans，Enterococcus faecalis，and endotoxins in root canals[J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod，2008，105（2）：85-91.
[11] 易金玲，坑艳，严敏，等. 臭氧水治疗阴道炎的临床效果分析[J]. 新疆医科大学学报，2010，33（8）：967-969.
[12] Larini A，Bianchi L，Bocci V. The ozone tolerance：Enhancement of antioxidant enzymes is ozone dose-dependent in Jurkat cells[J]. Free Radic Res，2003，37（11）：1163.
（收稿日期：2015-01-21）