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[摘要] 目的 分析甲状腺非微小乳头状癌患者颈部淋巴结转移的危险因素。 方法 回顾性分析2013～2015年于本院行初次甲状腺结节切除手术的1034例甲状腺结节患者，其中甲状腺非微小乳头状癌患者共132例，其中发生颈部淋巴结转移的患者60例，无颈部淋巴结转移的72例，比较两组间的一般临床特征，采用多元Logistic回归分析甲状腺非微小乳头状癌患者颈部淋巴结转移的独立危险因素。 结果 ①132例甲状腺非微小乳头状癌患者中，与无淋巴结转移组相比，淋巴结转移组的甲状腺结节多灶的发生率更高（58.33% vs 22.22%，P<0.05）。②应用多元Logistic回归分析，结果显示甲状腺结节多灶与甲状腺非微小乳头状癌淋巴结转移呈正相关（P<0.05）。结论 甲状腺结节多灶是甲状腺非微小乳头状癌颈部淋巴结转移的独立危险因素。
[关键词] 结节多灶；非微小；甲状腺乳头状癌；颈部淋巴结转移；危险因素
[中图分类号] R736.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）26-0024-03
甲状腺癌中约90%为预后良好的甲状腺乳头状癌[1]，但早期易发生颈部淋巴结转移，文献报道转移率为30%～80%[2]。手术治疗是甲状腺乳头状癌最重要的治疗方法。术前判断有无淋巴结转移对手术范围的确定以及减少淋巴结清扫所带来的并发症具有重要的意义。目前报道术前超声诊断颈部淋巴结转移的灵敏度约为60%～90%，特异度约为28%～90%[3]。本研究回顾分析我院甲状腺非微小乳头状癌患者的临床资料，将发生颈部淋巴结转移患者与无淋巴结转移患者进行对照，旨在为术前判断是否存在颈部淋巴结转移提供临床依据，现报道如下。
1资料与方法
1.1临床资料
收集2013年8月～2015年12月于厦门大学附属中山医院行初次甲状腺结节切除术的患者1034例，所有患者均有明确术后组织病理学诊断资料。其中良性结节患者796例，甲状腺癌患者238例。甲状腺非微小乳头状癌患者共132例，其中发生颈部淋巴结转移患者60例，无颈部淋巴结转移72例。
1.2方法
1.2.1 基本情况观察 记录患者的年龄、性别、甲状腺结节的数量、结节大小、病理类型。纳入患者均为初次行甲状腺结节切除术，均无既往甲状腺功能减退症病史，无恶性肿瘤病史。
1.2.2 病理检查 所有甲状腺癌及桥本氏甲状腺炎均经术后病理组织报告证实。术后病理报告记录了甲状腺结节的病理类型，有无甲状腺外侵袭、有无淋巴结转移及淋巴结的数目及位置。结合患者术前彩超、ECT甲状腺静态显像及术后病理结果对结节多灶性进行评价。所有患者术前均采用放射免疫测定法检测血清促甲状腺激素。
1.2.3分组及方法 将甲状腺非微小乳头状癌患者分为淋巴结转移组与无淋巴结转移组，比较两组间的一般临床特征。对甲状腺非微小乳头状癌患者颈部淋巴结转移的独立危险因素进行回归分析。
1.2.4手术方式 132例甲状腺非微小乳头状癌患者均行患侧甲状腺全切、对侧次全切及中央区颈部淋巴结清扫，当患者有明显颈侧区淋巴结转移或超声高度怀疑颈侧区淋巴结转移时行改良甲状腺癌根治术。
1.3 统计学处理
所有数据均采用SPSS19.0统计学软件进行，计量资料正态分布以（x±s）表示，采用方差齐性检验及t检验，计数资料采用χ2检验，危险因素分析采用多元Logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1甲状腺非微小乳头状癌颈部淋巴结转移组与无转移组一般临床特征比较
132例甲状腺非微小乳头状癌患者（男56例，女76例）中，按照有无颈部淋巴结转移分为淋巴结转移组（60例，45.45%）、无淋巴结转移组（72例，54.55%）。与无淋巴结转移组相比，淋巴结转移组的甲状腺结节多灶的发生率更高（58.33% vs 22.22%，P<0.05）、结节直径更大[（2.41±0.95） vs （2.08±0.76）cm，P<0.05]，两组的发病年龄[（38.77±14.18） vs （40.36±13.74）岁，P>0.05]、性别构成（女性比例51.67% vs 62.50%，P>0.05）、血清促甲状腺激素水平[（2.59±0.13）vs （2.06±0.51）miu/L，P>0.05]、合并桥本甲状腺炎的比例（30.00% vs 30.56%，P>0.05）差异无统计学意义。见表1。
2.2影响甲状腺非微小乳头状癌患者颈部淋巴结转移的危险因素分析
应用多元Logistic回归分析显示，甲状腺结节多灶与甲状腺非微小乳头状癌淋巴结转移呈正相关（OR=2.041，95%CI 1.763～2.364，P<0.05），提示甲状腺结节多灶是甲状腺非微小乳头状癌颈部淋巴结转移的独立危险因素。见表2。
3讨论
甲状腺结节和甲状腺癌是内分泌系统的多发病和常见病。近期流行病学研究结果显示触诊获得甲状腺结节患病率为3%～7%，高分辨率彩超检查获得的甲状腺结节的患病率为20%～76%[4]。大多数的甲状腺结节为良性，但其中5%～15%的结节为恶性肿瘤，即甲状腺癌[5]。
文献报道，甲状腺结节患者中年轻的、结节较小、合并桥本甲状腺炎的恶性风险更高[6，7]，超过90%的甲状腺癌为甲状腺乳头状癌[1]，早期易发生淋巴结转移，转移率为30%～80%[2，3]。甲状腺微小乳头状癌是指原发甲状腺乳头状癌最大直径≤1 cm，一般认为其生长缓慢、较少发生淋巴结转移，生物学行为较好，预后较好。而肿瘤直径>1 cm的甲状腺非微小乳头状癌患者的淋巴结转移率则大大增加。研究显示，淋巴结转移是分化型甲状腺癌最主要的转移途径，虽然颈部淋巴结转移对于患者生存率有无影响尚无定论，但其为局部复发及远处转移的高危因素已被大多数学者认可。在甲状腺手术中，对颈部淋巴结转移的患者进行清扫术已达成共识，但对于清扫范围及未发现颈部淋巴结转移者清扫的必要性一直存在争议[8]。术前判断颈部淋巴结有无转移对于外科手术方式的选择及患者的预后均有重要的临床意义。鉴于术前超声诊断颈部淋巴结转移的灵敏度约为60%～90%，特异度约为28%～90%[3]。如何提高术前判断颈部淋巴结转移的准确性，是需要解决的问题。 既往研究报道，甲状腺癌患者年龄越大颈部淋巴结转移的发生率越高[9]，男性甲状腺癌患者更容易发生颈部淋巴结转移[10]，肿瘤直径越大越容易发生颈部淋巴结转移[11]，合并桥本甲状腺炎可降低颈部淋巴结的转移[12]，本研究发现年龄、性别构成、合并桥本甲状腺炎发生率比较无显著性差异，可能原因与样本例数较少有关。既往文献报道甲状腺癌多癌灶患者更容易发生颈部淋巴结转移[13]，但对于多结节灶患者术前判断颈部淋巴结转移的风险尚无报道。本研究发现，合并颈部淋巴结转移的甲状腺癌患者结节多灶的发生率更高，而且危险因素分析也提示结节多灶是甲状腺癌颈部淋巴结转移的独立危险因素。
综上所述，本研究对甲状腺非微小乳头状癌患者颈部淋巴结转移的危险因素进行探讨，以期为甲状腺结节多灶患者的术前颈部淋巴结转移风险评估、手术切除的范围选择等临床问题提供一定依据。临床应用时应结合术前彩超、是否存在远处转移等其他淋巴结转移的危险因素，并参考细针穿刺结果，进行综合评估以决定治疗方案。研究报道BRAF基因突变是甲状腺乳头状癌患者颈部淋巴结转移风险的独立预测因子[14，15]，接下来可进一步进行分子生物学在甲状腺癌淋巴结转移方面的研究，从而进一步提高淋巴结转移术前判断的准确性，指导临床治疗。
[参考文献]
[1] 王文涵，詹维伟，徐上妍，等. 甲状腺微小乳头状癌的超声特征与颈部淋巴结转移的关系[J]. 中华超声影像学杂志，2014，23（3）：231-234.
[2] 路忠志，张艳，李东生，等. 甲状腺微小乳头状癌颈部淋巴结转移高危因素分析[J]. 中华普通外科杂志，2015， 30（9）：698-700.
[3] 张大伟，梁怀祝，娄礼广，等. 甲状腺微小乳头状癌手术范围的研究[J]. 中国煤炭工业医学杂志，2012，15（11）：1749.
[4] 单志东，巩鹏，王忠裕，等. 多灶性甲状腺乳头状癌的构成比变化及临床分析[J]. 国际外科学杂志，2013，40（5）：306-310.
[5] 陈一峰，钟清木，张白凌，等. Kiss-1、3-catenin蛋白在甲状腺乳头状癌中的表达与颈部淋巴结转移的关系[J]. 中国现代医生，2013，51（22）：53-55.
[6] 胡金华，孙文海，孙彦，等. 中央区淋巴结清扫术在治疗甲状腺乳头状癌的意义[J]. 中华临床医师杂志（电子版），2015，9（9）：1558-1561.
[7] 胡耀杰，罗晓燕，杨岳，等. 多态性上皮黏蛋白1和15在老年甲状腺乳头状癌患者中的表达及意义[J]. 中华老年医学杂志，2015，34（5）：534-538.
[8] 邹贤，朱国华，胡本顺，等. 甲状腺乳头状癌（cN0）颈部Ⅵ区淋巴结转移的危险因素分析[J]. 中国癌症杂志，2012， 22（10）：770-773.
[9] 陈万军，王天铎，许安廷，等. 微小型甲状腺乳头状癌颈淋巴转移的临床研究[J]. 中国眼耳鼻喉科杂志，2003，3（2）：85-87.
[10] 唐小乔，张寅，桑剑锋，等. 甲状腺微小乳头状癌中央区淋巴结转移的临床特点及清扫价值[J]. 局解手术学杂志，2016，25（1）：38-41.
[11] 刘新文，仲少文，高杰，等. 手术治疗甲状腺微小乳头状癌预后及其影响因素分析[J]. 中国当代医药，2012， 19（23）：38-39.
[12] 严丽，冀宏，李清怀，等. 甲状腺微小乳头状癌中央区淋巴结转移的临床因素分析[J]. 中华实验外科杂志，2016，33（3）：765-767.
[13] 张磊，杨进宝，樊宇芳，等. cN0甲状腺乳头状癌淋巴结转移的危险因素分析[J]. 中国癌症杂志，2016，26（1）：73-79.
[14] 石臣磊，丁超，秦华东，等. BRAFV600E突变与乳头状甲状腺癌中央区淋巴结转移的关系[J]. 中华普通外科杂志，2014，29（11）：1522-1526.
[15] 张玉洁，刘宝国，赵治艳，等. 甲状腺乳头状癌中BRAF基因突变与中央区淋巴结转移的关系及临床意义[J]. 北京大学学报（医学版），2016，48（3）：502-506.
（收稿日期：2016-06-29）
[关键词] 结节多灶；非微小；甲状腺乳头状癌；颈部淋巴结转移；危险因素
[中图分类号] R736.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）26-0024-03
甲状腺癌中约90%为预后良好的甲状腺乳头状癌[1]，但早期易发生颈部淋巴结转移，文献报道转移率为30%～80%[2]。手术治疗是甲状腺乳头状癌最重要的治疗方法。术前判断有无淋巴结转移对手术范围的确定以及减少淋巴结清扫所带来的并发症具有重要的意义。目前报道术前超声诊断颈部淋巴结转移的灵敏度约为60%～90%，特异度约为28%～90%[3]。本研究回顾分析我院甲状腺非微小乳头状癌患者的临床资料，将发生颈部淋巴结转移患者与无淋巴结转移患者进行对照，旨在为术前判断是否存在颈部淋巴结转移提供临床依据，现报道如下。
1资料与方法
1.1临床资料
收集2013年8月～2015年12月于厦门大学附属中山医院行初次甲状腺结节切除术的患者1034例，所有患者均有明确术后组织病理学诊断资料。其中良性结节患者796例，甲状腺癌患者238例。甲状腺非微小乳头状癌患者共132例，其中发生颈部淋巴结转移患者60例，无颈部淋巴结转移72例。
1.2方法
1.2.1 基本情况观察 记录患者的年龄、性别、甲状腺结节的数量、结节大小、病理类型。纳入患者均为初次行甲状腺结节切除术，均无既往甲状腺功能减退症病史，无恶性肿瘤病史。
1.2.2 病理检查 所有甲状腺癌及桥本氏甲状腺炎均经术后病理组织报告证实。术后病理报告记录了甲状腺结节的病理类型，有无甲状腺外侵袭、有无淋巴结转移及淋巴结的数目及位置。结合患者术前彩超、ECT甲状腺静态显像及术后病理结果对结节多灶性进行评价。所有患者术前均采用放射免疫测定法检测血清促甲状腺激素。
1.2.3分组及方法 将甲状腺非微小乳头状癌患者分为淋巴结转移组与无淋巴结转移组，比较两组间的一般临床特征。对甲状腺非微小乳头状癌患者颈部淋巴结转移的独立危险因素进行回归分析。
1.2.4手术方式 132例甲状腺非微小乳头状癌患者均行患侧甲状腺全切、对侧次全切及中央区颈部淋巴结清扫，当患者有明显颈侧区淋巴结转移或超声高度怀疑颈侧区淋巴结转移时行改良甲状腺癌根治术。
1.3 统计学处理
所有数据均采用SPSS19.0统计学软件进行，计量资料正态分布以（x±s）表示，采用方差齐性检验及t检验，计数资料采用χ2检验，危险因素分析采用多元Logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1甲状腺非微小乳头状癌颈部淋巴结转移组与无转移组一般临床特征比较
132例甲状腺非微小乳头状癌患者（男56例，女76例）中，按照有无颈部淋巴结转移分为淋巴结转移组（60例，45.45%）、无淋巴结转移组（72例，54.55%）。与无淋巴结转移组相比，淋巴结转移组的甲状腺结节多灶的发生率更高（58.33% vs 22.22%，P<0.05）、结节直径更大[（2.41±0.95） vs （2.08±0.76）cm，P<0.05]，两组的发病年龄[（38.77±14.18） vs （40.36±13.74）岁，P>0.05]、性别构成（女性比例51.67% vs 62.50%，P>0.05）、血清促甲状腺激素水平[（2.59±0.13）vs （2.06±0.51）miu/L，P>0.05]、合并桥本甲状腺炎的比例（30.00% vs 30.56%，P>0.05）差异无统计学意义。见表1。
2.2影响甲状腺非微小乳头状癌患者颈部淋巴结转移的危险因素分析
应用多元Logistic回归分析显示，甲状腺结节多灶与甲状腺非微小乳头状癌淋巴结转移呈正相关（OR=2.041，95%CI 1.763～2.364，P<0.05），提示甲状腺结节多灶是甲状腺非微小乳头状癌颈部淋巴结转移的独立危险因素。见表2。
3讨论
甲状腺结节和甲状腺癌是内分泌系统的多发病和常见病。近期流行病学研究结果显示触诊获得甲状腺结节患病率为3%～7%，高分辨率彩超检查获得的甲状腺结节的患病率为20%～76%[4]。大多数的甲状腺结节为良性，但其中5%～15%的结节为恶性肿瘤，即甲状腺癌[5]。
文献报道，甲状腺结节患者中年轻的、结节较小、合并桥本甲状腺炎的恶性风险更高[6，7]，超过90%的甲状腺癌为甲状腺乳头状癌[1]，早期易发生淋巴结转移，转移率为30%～80%[2，3]。甲状腺微小乳头状癌是指原发甲状腺乳头状癌最大直径≤1 cm，一般认为其生长缓慢、较少发生淋巴结转移，生物学行为较好，预后较好。而肿瘤直径>1 cm的甲状腺非微小乳头状癌患者的淋巴结转移率则大大增加。研究显示，淋巴结转移是分化型甲状腺癌最主要的转移途径，虽然颈部淋巴结转移对于患者生存率有无影响尚无定论，但其为局部复发及远处转移的高危因素已被大多数学者认可。在甲状腺手术中，对颈部淋巴结转移的患者进行清扫术已达成共识，但对于清扫范围及未发现颈部淋巴结转移者清扫的必要性一直存在争议[8]。术前判断颈部淋巴结有无转移对于外科手术方式的选择及患者的预后均有重要的临床意义。鉴于术前超声诊断颈部淋巴结转移的灵敏度约为60%～90%，特异度约为28%～90%[3]。如何提高术前判断颈部淋巴结转移的准确性，是需要解决的问题。 既往研究报道，甲状腺癌患者年龄越大颈部淋巴结转移的发生率越高[9]，男性甲状腺癌患者更容易发生颈部淋巴结转移[10]，肿瘤直径越大越容易发生颈部淋巴结转移[11]，合并桥本甲状腺炎可降低颈部淋巴结的转移[12]，本研究发现年龄、性别构成、合并桥本甲状腺炎发生率比较无显著性差异，可能原因与样本例数较少有关。既往文献报道甲状腺癌多癌灶患者更容易发生颈部淋巴结转移[13]，但对于多结节灶患者术前判断颈部淋巴结转移的风险尚无报道。本研究发现，合并颈部淋巴结转移的甲状腺癌患者结节多灶的发生率更高，而且危险因素分析也提示结节多灶是甲状腺癌颈部淋巴结转移的独立危险因素。
综上所述，本研究对甲状腺非微小乳头状癌患者颈部淋巴结转移的危险因素进行探讨，以期为甲状腺结节多灶患者的术前颈部淋巴结转移风险评估、手术切除的范围选择等临床问题提供一定依据。临床应用时应结合术前彩超、是否存在远处转移等其他淋巴结转移的危险因素，并参考细针穿刺结果，进行综合评估以决定治疗方案。研究报道BRAF基因突变是甲状腺乳头状癌患者颈部淋巴结转移风险的独立预测因子[14，15]，接下来可进一步进行分子生物学在甲状腺癌淋巴结转移方面的研究，从而进一步提高淋巴结转移术前判断的准确性，指导临床治疗。
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[1] 王文涵，詹维伟，徐上妍，等. 甲状腺微小乳头状癌的超声特征与颈部淋巴结转移的关系[J]. 中华超声影像学杂志，2014，23（3）：231-234.
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[8] 邹贤，朱国华，胡本顺，等. 甲状腺乳头状癌（cN0）颈部Ⅵ区淋巴结转移的危险因素分析[J]. 中国癌症杂志，2012， 22（10）：770-773.
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[11] 刘新文，仲少文，高杰，等. 手术治疗甲状腺微小乳头状癌预后及其影响因素分析[J]. 中国当代医药，2012， 19（23）：38-39.
[12] 严丽，冀宏，李清怀，等. 甲状腺微小乳头状癌中央区淋巴结转移的临床因素分析[J]. 中华实验外科杂志，2016，33（3）：765-767.
[13] 张磊，杨进宝，樊宇芳，等. cN0甲状腺乳头状癌淋巴结转移的危险因素分析[J]. 中国癌症杂志，2016，26（1）：73-79.
[14] 石臣磊，丁超，秦华东，等. BRAFV600E突变与乳头状甲状腺癌中央区淋巴结转移的关系[J]. 中华普通外科杂志，2014，29（11）：1522-1526.
[15] 张玉洁，刘宝国，赵治艳，等. 甲状腺乳头状癌中BRAF基因突变与中央区淋巴结转移的关系及临床意义[J]. 北京大学学报（医学版），2016，48（3）：502-506.
（收稿日期：2016-06-29）