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【摘 要】本文对美沙拉嗪的合成进行研究并对其含量进行测定。测定方法：色谱柱为奥泰公司C18色谱柱（220mm×4.6mm，5μm），甲醇—乙腈—pH6.5磷酸盐缓冲液（23∶17∶60）为流动相，流速0.9mL·min-1；柱温：35℃；检测波长为237nm。此测定方法准确、重现性好；该工艺路线操作简便，成本低，适合工业生产。
【关键词】美沙拉嗪；合成；研究
美沙拉嗪化学名为5-氨基水杨酸（5-ASA），是SASP治疗溃疡性结肠炎的活性成分[1-5]。沙拉嗪作用于肠道炎症粘膜，抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠道壁炎症起显著的消炎作用[6-10]。本实验对美沙拉嗪的合成工艺进行研究。
1.仪器与试剂
1.1仪器
WP-ROL-100落地式实验室专用废水处理机（四川沃特尔水处理设备有限公司）；FZG-4真空干燥箱（南京神威制药设备有限公司）；TU-1950系列紫外可见分光光计（北京普析通用仪器有限责任公司）；pHS-2C型精密酸度计（上海精科雷磁厂）；Flexar液相色谱仪（珀金埃尔默仪器（上海）有现公司）；HT-230色谱柱温箱（上海吉理科学仪器有限公司）；OS40（20）-Pro数显型顶置式（强力）电子搅拌器（大龙兴创实验仪器（北京）有限公司；JA1003N电子精密天平 （上海佑科仪器仪表有限公司）；JULABO实验室温度控制器（优莱博技术（北京）有限公司）； HN超声波清洗机加热型（上海汗诺仪器有限公司）。
1.2色谱柱
奥泰公司C18色谱柱（220mm×4.6mm，5μm）。
1.3试药
乙腈（北京嘉康源科技发展有限公司）、甲醇（佛山市南海双氟化工有限公司）、氢氧化钠（武汉市黄陂区江城化工有限责任公司）、磷酸二氢铵（上海优浦科学仪器有限公司）、磷酸（江苏华宇化工有限公司）、水杨酸（武汉市黄陂区江城化工有限责任公司）、浓硝酸（重庆川东有限公司化学试剂厂）、铁粉（四川省什邡市易达化工有限责任公司）、冰醋酸（佛山市南海双氟化工有限公司）、浓盐酸（四川省什邡市易达化工有限责任公司）、亚硫酸氢钠（北京嘉康源科技发展有限公司）、无水碳酸钠（北京嘉康源科技发展有限公司）。
2.色谱条件
依据查阅文献及考查的结果，确定色谱条件如下。色谱柱为奥泰公司C18色谱柱（220mm×4.6mm，5μm），甲醇—乙腈—pH6.5磷酸盐缓冲液（23∶17∶60）为流动相，流速0.9mL·min-1；柱温：35℃；检测波长为237nm。理论板数按美沙拉嗪计算应不得低于2000。
3.合成改进研究
3.1硝化反应的改进研究
分别采用水杨酸与68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例为7：8、7：9、7：10、7：11、7：12、7：13进行实验。水杨酸与68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例为7：8时美沙拉嗪的收率为百分之四十三；水杨酸与68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例为7：9时美沙拉嗪的收率为百分之五十二；水杨酸与68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例为7：10时美沙拉嗪的收率为百分之六十三；水杨酸与68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例为7：11时美沙拉嗪的收率为百分之六十；水杨酸与68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例为7：12时美沙拉嗪的收率为百分之五十五；水杨酸与68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例为7：13时美沙拉嗪的收率为百分之五十一。实验结果表明水杨酸与68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例为7：10时美沙拉嗪的收率最高。硝化反应的考察，分别采用65摄氏度、70摄氏度、75摄氏度、80摄氏度、85摄氏度进行实验。反应温度为65摄氏度时美沙拉嗪的收率为百分之五十八；反应温度为70摄氏度时美沙拉嗪的收率为百分之六十三；反应温度为75摄氏度时美沙拉嗪的收率为百分之六十一；反应温度为80摄氏度时美沙拉嗪的收率为百分之五十八；反应温度为85摄氏度时美沙拉嗪的收率为百分之五十。实验结果表明反应温度为70摄氏度时美沙拉嗪的收率最高。
3.2还原反应
还原反应的PH考察，分别采用PH为6、5、4、3、2进行实验。PH为6时美沙拉嗪的收率为百分之四十三；PH为5时美沙拉嗪的收率为百分之五十二；PH为4时美沙拉嗪的收率为百分之六十一；PH为3时美沙拉嗪的收率为百分之六十三；PH为2时美沙拉嗪的收率为百分之六十。实验结果表明PH为3时时美沙拉嗪的收率最高。
4.讨论
本实验分别对硝化反应的水杨酸与68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例、硝化反应的温度、还原反应的PH值进行了考察。本试验还对美沙拉嗪含量测定中的流动相进行了考察。根据参考文献，分别考察甲醇—乙腈—pH6.5磷酸盐缓冲液（23∶17∶60），甲醇—乙腈—pH6.5磷酸盐缓冲液（20∶20∶60），乙腈-0.02mol·L-1磷酸二氢铵溶液-磷酸（80：20：0.01）不同比例的流动相，结果以甲醇—乙腈—pH6.5磷酸盐缓冲液（23∶17∶60）为流动相，供试品各峰分离效果最好，故选用甲醇—乙腈—pH6.5磷酸盐缓冲液（23∶17∶60）为流动相。本试验对美沙拉嗪含量测定中的检测波长进行了考察。制备美沙拉嗪对照品稀释液照紫外-可见分光光度法（中国药典2010版一部 附录ⅤA），于190～900nm波长范围内进行全波长光谱扫描，记录吸收光谱。在237nm处有最大吸收峰，故选用237nm为检测波长。本试验测定方法准确、重现性好；本工艺路线操作简便，成本低，反应时间短，适合工业生产。
【参考文献】
[1]龙启才，赵香兰，曾桂雄，陆志城，蔡杏春.国产美沙拉嗪的Ⅰ期临床试验研究[J].中国临床药理学杂志，1996（04）.
[2]徐耀传，王国良，白耀洲.美沙拉嗪缓释剂治疗炎症性肠疾病现状[J].中国新药与临床杂志，1996（06）.
[3]于晓红，路聪哲.口服美沙拉嗪联合锡类散保留灌肠治疗溃疡性结肠炎疗效分析[A].中国中西医结合学会第十八次全国消化系统疾病学术会议暨2006年全国中西医结合消化系统疾病进展学习班论文汇编[C].2006.
[4]王地槐.妊娠期服用美沙拉嗪致婴儿肾机能不全[J].药物流行病学杂志，1997（01）.
[5]皇甫丰田，唐龙骞，唐龙滨.治疗溃疡性结肠炎新药——巴柳氮（Balsalazide Disodium）[J].山东医药工业，2000（03）.
[6]黄小荣.溃疡性结肠炎药物治疗现状[J].中国基层医药，1999（01）.
[7]崔学刚，丁立新，杨林栋.美沙拉嗪的合成[J].黑龙江医药科学；1999（05）.
[8]高青，赵明.离子对色谱法测定颇得斯安灌肠剂中美沙拉嗪的含量及其降解产物[J].中国药科大学学报，1999（05）.
[9]方瑜，曹德英.美沙拉嗪结肠靶向微丸的制备和体外评价[A].“以岭医药杯”第八届全国青年药学工作者最新科研成果交流会论文集[C].2006.
[10]吕竹芬.美沙拉嗪缓释片的处方筛选及体外释放度研究[J].中国现代应用药学，2000（06）.
【关键词】美沙拉嗪；合成；研究
美沙拉嗪化学名为5-氨基水杨酸（5-ASA），是SASP治疗溃疡性结肠炎的活性成分[1-5]。沙拉嗪作用于肠道炎症粘膜，抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠道壁炎症起显著的消炎作用[6-10]。本实验对美沙拉嗪的合成工艺进行研究。
1.仪器与试剂
1.1仪器
WP-ROL-100落地式实验室专用废水处理机（四川沃特尔水处理设备有限公司）；FZG-4真空干燥箱（南京神威制药设备有限公司）；TU-1950系列紫外可见分光光计（北京普析通用仪器有限责任公司）；pHS-2C型精密酸度计（上海精科雷磁厂）；Flexar液相色谱仪（珀金埃尔默仪器（上海）有现公司）；HT-230色谱柱温箱（上海吉理科学仪器有限公司）；OS40（20）-Pro数显型顶置式（强力）电子搅拌器（大龙兴创实验仪器（北京）有限公司；JA1003N电子精密天平 （上海佑科仪器仪表有限公司）；JULABO实验室温度控制器（优莱博技术（北京）有限公司）； HN超声波清洗机加热型（上海汗诺仪器有限公司）。
1.2色谱柱
奥泰公司C18色谱柱（220mm×4.6mm，5μm）。
1.3试药
乙腈（北京嘉康源科技发展有限公司）、甲醇（佛山市南海双氟化工有限公司）、氢氧化钠（武汉市黄陂区江城化工有限责任公司）、磷酸二氢铵（上海优浦科学仪器有限公司）、磷酸（江苏华宇化工有限公司）、水杨酸（武汉市黄陂区江城化工有限责任公司）、浓硝酸（重庆川东有限公司化学试剂厂）、铁粉（四川省什邡市易达化工有限责任公司）、冰醋酸（佛山市南海双氟化工有限公司）、浓盐酸（四川省什邡市易达化工有限责任公司）、亚硫酸氢钠（北京嘉康源科技发展有限公司）、无水碳酸钠（北京嘉康源科技发展有限公司）。
2.色谱条件
依据查阅文献及考查的结果，确定色谱条件如下。色谱柱为奥泰公司C18色谱柱（220mm×4.6mm，5μm），甲醇—乙腈—pH6.5磷酸盐缓冲液（23∶17∶60）为流动相，流速0.9mL·min-1；柱温：35℃；检测波长为237nm。理论板数按美沙拉嗪计算应不得低于2000。
3.合成改进研究
3.1硝化反应的改进研究
分别采用水杨酸与68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例为7：8、7：9、7：10、7：11、7：12、7：13进行实验。水杨酸与68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例为7：8时美沙拉嗪的收率为百分之四十三；水杨酸与68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例为7：9时美沙拉嗪的收率为百分之五十二；水杨酸与68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例为7：10时美沙拉嗪的收率为百分之六十三；水杨酸与68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例为7：11时美沙拉嗪的收率为百分之六十；水杨酸与68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例为7：12时美沙拉嗪的收率为百分之五十五；水杨酸与68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例为7：13时美沙拉嗪的收率为百分之五十一。实验结果表明水杨酸与68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例为7：10时美沙拉嗪的收率最高。硝化反应的考察，分别采用65摄氏度、70摄氏度、75摄氏度、80摄氏度、85摄氏度进行实验。反应温度为65摄氏度时美沙拉嗪的收率为百分之五十八；反应温度为70摄氏度时美沙拉嗪的收率为百分之六十三；反应温度为75摄氏度时美沙拉嗪的收率为百分之六十一；反应温度为80摄氏度时美沙拉嗪的收率为百分之五十八；反应温度为85摄氏度时美沙拉嗪的收率为百分之五十。实验结果表明反应温度为70摄氏度时美沙拉嗪的收率最高。
3.2还原反应
还原反应的PH考察，分别采用PH为6、5、4、3、2进行实验。PH为6时美沙拉嗪的收率为百分之四十三；PH为5时美沙拉嗪的收率为百分之五十二；PH为4时美沙拉嗪的收率为百分之六十一；PH为3时美沙拉嗪的收率为百分之六十三；PH为2时美沙拉嗪的收率为百分之六十。实验结果表明PH为3时时美沙拉嗪的收率最高。
4.讨论
本实验分别对硝化反应的水杨酸与68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例、硝化反应的温度、还原反应的PH值进行了考察。本试验还对美沙拉嗪含量测定中的流动相进行了考察。根据参考文献，分别考察甲醇—乙腈—pH6.5磷酸盐缓冲液（23∶17∶60），甲醇—乙腈—pH6.5磷酸盐缓冲液（20∶20∶60），乙腈-0.02mol·L-1磷酸二氢铵溶液-磷酸（80：20：0.01）不同比例的流动相，结果以甲醇—乙腈—pH6.5磷酸盐缓冲液（23∶17∶60）为流动相，供试品各峰分离效果最好，故选用甲醇—乙腈—pH6.5磷酸盐缓冲液（23∶17∶60）为流动相。本试验对美沙拉嗪含量测定中的检测波长进行了考察。制备美沙拉嗪对照品稀释液照紫外-可见分光光度法（中国药典2010版一部 附录ⅤA），于190～900nm波长范围内进行全波长光谱扫描，记录吸收光谱。在237nm处有最大吸收峰，故选用237nm为检测波长。本试验测定方法准确、重现性好；本工艺路线操作简便，成本低，反应时间短，适合工业生产。
【参考文献】
[1]龙启才，赵香兰，曾桂雄，陆志城，蔡杏春.国产美沙拉嗪的Ⅰ期临床试验研究[J].中国临床药理学杂志，1996（04）.
[2]徐耀传，王国良，白耀洲.美沙拉嗪缓释剂治疗炎症性肠疾病现状[J].中国新药与临床杂志，1996（06）.
[3]于晓红，路聪哲.口服美沙拉嗪联合锡类散保留灌肠治疗溃疡性结肠炎疗效分析[A].中国中西医结合学会第十八次全国消化系统疾病学术会议暨2006年全国中西医结合消化系统疾病进展学习班论文汇编[C].2006.
[4]王地槐.妊娠期服用美沙拉嗪致婴儿肾机能不全[J].药物流行病学杂志，1997（01）.
[5]皇甫丰田，唐龙骞，唐龙滨.治疗溃疡性结肠炎新药——巴柳氮（Balsalazide Disodium）[J].山东医药工业，2000（03）.
[6]黄小荣.溃疡性结肠炎药物治疗现状[J].中国基层医药，1999（01）.
[7]崔学刚，丁立新，杨林栋.美沙拉嗪的合成[J].黑龙江医药科学；1999（05）.
[8]高青，赵明.离子对色谱法测定颇得斯安灌肠剂中美沙拉嗪的含量及其降解产物[J].中国药科大学学报，1999（05）.
[9]方瑜，曹德英.美沙拉嗪结肠靶向微丸的制备和体外评价[A].“以岭医药杯”第八届全国青年药学工作者最新科研成果交流会论文集[C].2006.
[10]吕竹芬.美沙拉嗪缓释片的处方筛选及体外释放度研究[J].中国现代应用药学，2000（06）.