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急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是由严重感染、创伤、休克、误吸等多种肺内或肺外的严重疾病引起肺泡和肺毛细血管膜炎症性损伤，通透性升高，继发非心源性肺水肿和顽固性、进行性的低氧血症。急性肺损伤(acute lung injury，ALI)和ARDS是性质相同但程度不同的连续病理过程，ALI代表早期阶段，ARDS代表晚期阶段。
乳酸是细胞无氧糖酵解的特异度产物，常用来衡量机体的氧代谢及组织灌注状态，尤其是急性呼吸窘迫综合征患者极易出现氧供与氧耗失衡和组织灌注异常，血乳酸浓度急剧升高，引起乳酸酸中毒。在有效控制病情发展、迅速恢复机体正常氧供后，体内的乳酸水平可迅速降低。因此，对于患者来说，乳酸的监测是十分必要的，可准确提示危重病的控制状况，并对其疾病的预后作出有效评估。
血乳酸的代谢
葡萄糖通过糖酵解途径分解为丙酮酸，这个过程称为糖的无氧分解。见图1。
图1
3-磷酸甘油醛脱氢酶(NADH)与3-磷酸甘油醛脱氧酶(NAD+)的比值决定了反应的方向。当足够的氧保持了NADH与NAD+适当比例时，丙酮酸经丙酮酸脱氢酶复合体的催化，氧化脱羧生成乙酰CoA，乙酰CoA进入三羧酸循环。当组织灌注不足，细胞供氧不足时，线粒体内丙酮酸和NADH的氧化分解过程受抑制，从而导致丙酮酸和NADH在细胞质基质中大量积累，加快了乳酸的生成。机体所有组织均有糖酵解产生乳酸的能力，而血乳酸绝大部分通过肝脏代谢，少量由肾脏排出。肝脏通过合成糖元和乳酸经乳酸脱氢酶作用转变成丙酮酸后进入线粒体被彻底氧化分解，清除量大(50%)，且速度快，在乳酸清除中占有重要的地位。肾脏清除乳酸的能力随着乳酸增高不断增加，一方面通过丙酮酸途径进入线粒体氧化供能、合成糖元，同时通过分泌排出，后者是肾脏特有的功能。机体对乳酸的基础生成率和基础转化率是处于一种平衡状态，乳酸的最大生成率可达到3500mmol/日，而乳酸的最大转化能力，仅肝脏就4400mmol/日，如果考虑到肾脏的最大转化能力，可以意识到机体对乳酸的转化消除具有非常大的储备能力。
因此，当组织灌注不足或氧合不足时，肝外组织产生大量乳酸，或者机体乳酸的转化利用减少，任何一方出现异常，均可使体内乳酸的生成率和转化率失去平衡，导致高乳酸血症的发生。
血乳酸升高的原因
正常人血乳酸浓度05～15mmol/L，危重患者血乳酸浓度(20mmol/L)增高，高乳酸血症血乳酸浓度升高至25mmol/L，乳酸酸中毒血乳酸浓度持续增高，达50mmol/L且伴代谢性酸中毒。
乳酸生成增加：①缺氧、低灌注：ARDS患者组织细胞灌注不良，导致氧的供需不平衡，不能满足机体代谢的需要，从而导致高乳酸血症的发生。②隐匿性组织灌注不足：在ARDS早期，如ALⅠ期，虽无明显的组织低灌注现象，但实际上肺已经发生了病理变化，如肺泡表面活性物质减少、低通气/血流比值等，从而使肺乃至全身组织器官对乳酸的利用降低，释放增加。③应激致高儿茶酚胺血症：机体通过应激导致血儿茶酚胺浓度升高→与肌细胞膜上儿茶酚胺受体结合→骨骼肌细胞膜cAMP激活，使乳酸生成增加，超过清除能力。1999年James等观察到败血症和外伤病人虽无组织缺氧现象［1］，但其血乳酸值和儿茶酚胺浓度呈正相关。Bundgaard等也通过体内试验验证了肾上腺素致乳酸增高的现象［2，3］。
乳酸清除下降：除以上因素致血乳酸生成增加外，部分患者仅有或同时存在乳酸转化利用减少的状况。姜利等研究［4］，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)时肺乳酸释放量可超过60mmol/小时，远高于正常状态下的释放量，且肺损伤程度越严重，乳酸释放量越高，两者呈正相关。Bakker等通过研究将血乳酸浓度＞20mmol/L的持续时间定义为评估患者脏器功能恢复和预后的指标［5］。
血乳酸清除率与ARDS预后的关系
反映组织缺氧的敏感指标：血压、神志、尿量、皮肤灌注、毛细血管充盈状态等传统的监测指标往往对组织氧合的改变并不敏感。此外，经干预治疗后的血压、神志等临床指标的变化也可在组织细胞的灌注和氧合未改善前趋于稳定。血乳酸作为组织细胞灌注及氧代谢的重要指标，其水平升高反映了低灌注情况下无氧代谢的增加。但单纯监测某一时刻的血乳酸不能准确反映机体的状况及疾病的严重程度，连续监测血乳酸浓度可较准确地评估机体组织细胞的灌注及氧代谢情况，及患者对治疗的反应，可作为预后评估的重要指标。急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者存在程度不一的组织灌注不足及氧合不足，导致高乳酸血症。但是，由于患者不同的机体基础状态(如肝、肾功能及既往药物使用史)，某一时刻测出的血乳酸水平尚不能准确反映机体的状态、疾病的严重程度及患者对治疗的反应。因此，应动态监测血乳酸水平的变化。近来提出血乳酸浓度与乳酸清除率的变化趋势比单一的血乳酸值更有意义，复苏6小时的乳酸清除率可以作为评价病情改善的指标［6］。
反映炎症程度的指标：Fisher和Dodia发现［7］，离体灌注肺的乳酸合成仅在肺泡氧分压＜7mmHg(1mmHg=0133kPa)时才有显著增加，此时乳酸与丙酮酸比值(L/P)也增加，因此，肺乳酸水平升高并非仅由组织缺氧引起，Routsi等的研究也证实了这一点［8］。直到全身性感染时可出现血乳酸水平升高，目前研究证实主要是因为内毒素抑制丙酮酸脱氢酶、乳酸清除减慢，此时乳酸水平与组织缺氧并不平行。另外，国外动物实验表明［9］，肺脏在内毒素攻击后释放乳酸的同时还释放细胞因子。Douzinas等研究表明［10］，跨肺脏乳酸梯度与细胞因子的释放是平行的，并与肺的损伤程度有关。细胞因子促进细胞糖摄取及糖酵解，导致乳酸增加。国外有研究表明白细胞可能是炎症反应时乳酸产生的主要来源之一［11］。ARDS患者肺的损伤程度与肺乳酸释放呈明显正相关，说明ARDS患者肺部病变越重，乳酸释放越多［12］。认识ARDS患者肺部乳酸释放，并利用肺乳酸释放协助判断ARDS患者的严重程度，有一定的临床应用价值。
展望与小结
综上所述，血乳酸的连续监测可作为评价急性呼吸窘迫综合征病情严重程度及判断预后、指导治疗的一项有价值的检测项目［13］。血乳酸用于评估患者机体组织灌注及氧合情况，以改善患者的预后。乳酸作为监测组织水平代谢的指标可以很好地反映患者的全身状态。血乳酸水平改善不满意时，说明机体组织灌注不足及缺氧未得到改善，病情未得到有效控制，临床极易发展成多器官衰竭(MOF)、心肺功能衰竭，代谢性酸中毒，病死率随之升高。反之，如果临床给予及时的治疗、抢救，组织水平灌注充分，恢复正常氧输送，组织细胞内乳酸浓度迅速降低，乳酸清除率升高，能很好地改善重症患者的预后。
然而，在急性呼吸窘迫综合征患者，虽然低灌注和缺氧是“高乳酸血症”的重要原因，但不是唯一原因，儿茶酚胺分泌增加和碱中毒均可因促进糖酵解而增加乳酸含量。
此外，若合并肝功能下降导致乳酸摄取减少也会造成血乳酸增加。由此可见，血浆乳酸水平可受许多非循环因素的影响，单纯的“高乳酸血症”并不足以判断外周灌注不足和缺氧。但在上述情况下，乳酸水平一般不会很高，往往低于5mmol/L，称为“中度高乳酸血症”，而且一般不会伴有酸中毒。反之，如系低灌注和缺氧所致，不但乳酸水平会显著升高，而且往往伴有严重的酸中毒。因此，“高乳酸性酸中毒”是判断外周灌注不足和缺氧的重要依据，而不仅仅是“高乳酸血症”。为进一步辨明“高乳酸血症”的原因，有作者提出同时检测血乳酸和丙酮酸盐，如二者比值增大(正常约10:1)则有助于组织缺氧的判断。另外，乳酸清除率虽能敏感地反映组织氧供/氧耗的动态平衡状况，提示治疗的有效性，但由于组织内的乳酸进入血液需要数分钟的时间和一定的组织灌注(洗出现象)［14］，可能出现血乳酸水平改變的延迟性和组织灌注严重不良时的局部乳酸潴留现象，而且血乳酸浓度受到肝肾功能的影响，也不能反映原发疾病的可逆状况。
總之，在充分肯定乳酸测量价值的同时还必须注意其他因素的影响，以保证诊断的准确性。因此，乳酸清除率作为单独的一个因素来判断预后还是有其局限性的，应结合多种因素综合判断预后。目前，乳酸清除率对患者疾病发展及预后评估的敏感性和特异性尚无定论，还需要进一步地探讨。
参考文献
1 James JH,Luchette FA,Mc Carter FD,et al.Lactate is an unreliable indicator of tissue hypoxia in injury or sepsis.Lancet,1999,354(9177):505-508.
2 Bundgaard H,Kjeldsen K,Suarez Krabbe K,et al.Endotoxemia stimulates skeletal muscle Na+-K+-ATPase and raises blood lactate under aerobic conditions in humans.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2003,284(3):1028-1034.
3 Ensinger H,Lindner KH,Dirks B.Adrenaline:relationship between infusion rate,plasma concentration,metabolic and haemodynamic effects in volunteers.Eur J Anaesthesiol,1992,9(6):435-446.
4 姜利,席修明,骆辛,等.急性呼吸窘迫综合征患者肺乳酸释放的研究.中华结核和呼吸杂志,2004,27(1):64-65.
5 Bakker J,Gris P,Coffernils M,etal.Serial blood lactate levels can predict the development of multiple organ failure following septic shock［J］.Am J Surg,1996,171(2):221-226.
6 Suistomma M,Ruokonen E,Kari A,etal.Time-patLern of lactate and lactate to pyruvate ratio in the first 24 hours of intensive care emergency admissions［J］.Shock,2000,14(1):8-12.
7 Fisher AB,Dodia C.Lung as a model for evaluation of critical intracellular PO2and PCO.Am J Physiol,1981,241:47-50.
8 Routsi C,Bardouniotou H,Delivoria-Ioannidou V,et al.Pulmonary lactate release in patients with acute lung injury is not attributable to lung tissue hypoxia.Crit Care Med,1999,27:2469-2473.
9 Bellomo R,Kellum JA,Pinsky MR.Transvisceral lactate fluxes during early endotoxemia.Chest,1996,110:198-204.
10Deutzias EE,Tsidemiadou PD,Pitaridis MT,et al.The regional production of cytokines and lactate in sepsis-related multiple organ failure.Am J Respir Crit Care Med,1997,155:53-59.
11Haji-Michael PG,Ladriere L,Sener A,et al.Leukocyte glycolysis and lactate output in animal sepsis and ex vivo human blood.Metabolism,1999,48:779-785.
12Kellum JA,Kramer DJ,Lee K,et al.Release of lactate by the lung in acute lung injury.Chest,1997,111:1301-1305.
13Sablotzki A,Muhling J,Czeslick E,et al.Sepsis and multiple organ failure-update of current therapeutic concepts.Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzthe,2005,40(9):511-520.
14Ralph B,Matthias H,Marcus J,et al.Modeling the blood lactate kinetics at maximal short-term exercise conditions in children,adolescents,and adults.J Appl Physiol,2005,99:499-504.
乳酸是细胞无氧糖酵解的特异度产物，常用来衡量机体的氧代谢及组织灌注状态，尤其是急性呼吸窘迫综合征患者极易出现氧供与氧耗失衡和组织灌注异常，血乳酸浓度急剧升高，引起乳酸酸中毒。在有效控制病情发展、迅速恢复机体正常氧供后，体内的乳酸水平可迅速降低。因此，对于患者来说，乳酸的监测是十分必要的，可准确提示危重病的控制状况，并对其疾病的预后作出有效评估。
血乳酸的代谢
葡萄糖通过糖酵解途径分解为丙酮酸，这个过程称为糖的无氧分解。见图1。
图1
3-磷酸甘油醛脱氢酶(NADH)与3-磷酸甘油醛脱氧酶(NAD+)的比值决定了反应的方向。当足够的氧保持了NADH与NAD+适当比例时，丙酮酸经丙酮酸脱氢酶复合体的催化，氧化脱羧生成乙酰CoA，乙酰CoA进入三羧酸循环。当组织灌注不足，细胞供氧不足时，线粒体内丙酮酸和NADH的氧化分解过程受抑制，从而导致丙酮酸和NADH在细胞质基质中大量积累，加快了乳酸的生成。机体所有组织均有糖酵解产生乳酸的能力，而血乳酸绝大部分通过肝脏代谢，少量由肾脏排出。肝脏通过合成糖元和乳酸经乳酸脱氢酶作用转变成丙酮酸后进入线粒体被彻底氧化分解，清除量大(50%)，且速度快，在乳酸清除中占有重要的地位。肾脏清除乳酸的能力随着乳酸增高不断增加，一方面通过丙酮酸途径进入线粒体氧化供能、合成糖元，同时通过分泌排出，后者是肾脏特有的功能。机体对乳酸的基础生成率和基础转化率是处于一种平衡状态，乳酸的最大生成率可达到3500mmol/日，而乳酸的最大转化能力，仅肝脏就4400mmol/日，如果考虑到肾脏的最大转化能力，可以意识到机体对乳酸的转化消除具有非常大的储备能力。
因此，当组织灌注不足或氧合不足时，肝外组织产生大量乳酸，或者机体乳酸的转化利用减少，任何一方出现异常，均可使体内乳酸的生成率和转化率失去平衡，导致高乳酸血症的发生。
血乳酸升高的原因
正常人血乳酸浓度05～15mmol/L，危重患者血乳酸浓度(20mmol/L)增高，高乳酸血症血乳酸浓度升高至25mmol/L，乳酸酸中毒血乳酸浓度持续增高，达50mmol/L且伴代谢性酸中毒。
乳酸生成增加：①缺氧、低灌注：ARDS患者组织细胞灌注不良，导致氧的供需不平衡，不能满足机体代谢的需要，从而导致高乳酸血症的发生。②隐匿性组织灌注不足：在ARDS早期，如ALⅠ期，虽无明显的组织低灌注现象，但实际上肺已经发生了病理变化，如肺泡表面活性物质减少、低通气/血流比值等，从而使肺乃至全身组织器官对乳酸的利用降低，释放增加。③应激致高儿茶酚胺血症：机体通过应激导致血儿茶酚胺浓度升高→与肌细胞膜上儿茶酚胺受体结合→骨骼肌细胞膜cAMP激活，使乳酸生成增加，超过清除能力。1999年James等观察到败血症和外伤病人虽无组织缺氧现象［1］，但其血乳酸值和儿茶酚胺浓度呈正相关。Bundgaard等也通过体内试验验证了肾上腺素致乳酸增高的现象［2，3］。
乳酸清除下降：除以上因素致血乳酸生成增加外，部分患者仅有或同时存在乳酸转化利用减少的状况。姜利等研究［4］，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)时肺乳酸释放量可超过60mmol/小时，远高于正常状态下的释放量，且肺损伤程度越严重，乳酸释放量越高，两者呈正相关。Bakker等通过研究将血乳酸浓度＞20mmol/L的持续时间定义为评估患者脏器功能恢复和预后的指标［5］。
血乳酸清除率与ARDS预后的关系
反映组织缺氧的敏感指标：血压、神志、尿量、皮肤灌注、毛细血管充盈状态等传统的监测指标往往对组织氧合的改变并不敏感。此外，经干预治疗后的血压、神志等临床指标的变化也可在组织细胞的灌注和氧合未改善前趋于稳定。血乳酸作为组织细胞灌注及氧代谢的重要指标，其水平升高反映了低灌注情况下无氧代谢的增加。但单纯监测某一时刻的血乳酸不能准确反映机体的状况及疾病的严重程度，连续监测血乳酸浓度可较准确地评估机体组织细胞的灌注及氧代谢情况，及患者对治疗的反应，可作为预后评估的重要指标。急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者存在程度不一的组织灌注不足及氧合不足，导致高乳酸血症。但是，由于患者不同的机体基础状态(如肝、肾功能及既往药物使用史)，某一时刻测出的血乳酸水平尚不能准确反映机体的状态、疾病的严重程度及患者对治疗的反应。因此，应动态监测血乳酸水平的变化。近来提出血乳酸浓度与乳酸清除率的变化趋势比单一的血乳酸值更有意义，复苏6小时的乳酸清除率可以作为评价病情改善的指标［6］。
反映炎症程度的指标：Fisher和Dodia发现［7］，离体灌注肺的乳酸合成仅在肺泡氧分压＜7mmHg(1mmHg=0133kPa)时才有显著增加，此时乳酸与丙酮酸比值(L/P)也增加，因此，肺乳酸水平升高并非仅由组织缺氧引起，Routsi等的研究也证实了这一点［8］。直到全身性感染时可出现血乳酸水平升高，目前研究证实主要是因为内毒素抑制丙酮酸脱氢酶、乳酸清除减慢，此时乳酸水平与组织缺氧并不平行。另外，国外动物实验表明［9］，肺脏在内毒素攻击后释放乳酸的同时还释放细胞因子。Douzinas等研究表明［10］，跨肺脏乳酸梯度与细胞因子的释放是平行的，并与肺的损伤程度有关。细胞因子促进细胞糖摄取及糖酵解，导致乳酸增加。国外有研究表明白细胞可能是炎症反应时乳酸产生的主要来源之一［11］。ARDS患者肺的损伤程度与肺乳酸释放呈明显正相关，说明ARDS患者肺部病变越重，乳酸释放越多［12］。认识ARDS患者肺部乳酸释放，并利用肺乳酸释放协助判断ARDS患者的严重程度，有一定的临床应用价值。
展望与小结
综上所述，血乳酸的连续监测可作为评价急性呼吸窘迫综合征病情严重程度及判断预后、指导治疗的一项有价值的检测项目［13］。血乳酸用于评估患者机体组织灌注及氧合情况，以改善患者的预后。乳酸作为监测组织水平代谢的指标可以很好地反映患者的全身状态。血乳酸水平改善不满意时，说明机体组织灌注不足及缺氧未得到改善，病情未得到有效控制，临床极易发展成多器官衰竭(MOF)、心肺功能衰竭，代谢性酸中毒，病死率随之升高。反之，如果临床给予及时的治疗、抢救，组织水平灌注充分，恢复正常氧输送，组织细胞内乳酸浓度迅速降低，乳酸清除率升高，能很好地改善重症患者的预后。
然而，在急性呼吸窘迫综合征患者，虽然低灌注和缺氧是“高乳酸血症”的重要原因，但不是唯一原因，儿茶酚胺分泌增加和碱中毒均可因促进糖酵解而增加乳酸含量。
此外，若合并肝功能下降导致乳酸摄取减少也会造成血乳酸增加。由此可见，血浆乳酸水平可受许多非循环因素的影响，单纯的“高乳酸血症”并不足以判断外周灌注不足和缺氧。但在上述情况下，乳酸水平一般不会很高，往往低于5mmol/L，称为“中度高乳酸血症”，而且一般不会伴有酸中毒。反之，如系低灌注和缺氧所致，不但乳酸水平会显著升高，而且往往伴有严重的酸中毒。因此，“高乳酸性酸中毒”是判断外周灌注不足和缺氧的重要依据，而不仅仅是“高乳酸血症”。为进一步辨明“高乳酸血症”的原因，有作者提出同时检测血乳酸和丙酮酸盐，如二者比值增大(正常约10:1)则有助于组织缺氧的判断。另外，乳酸清除率虽能敏感地反映组织氧供/氧耗的动态平衡状况，提示治疗的有效性，但由于组织内的乳酸进入血液需要数分钟的时间和一定的组织灌注(洗出现象)［14］，可能出现血乳酸水平改變的延迟性和组织灌注严重不良时的局部乳酸潴留现象，而且血乳酸浓度受到肝肾功能的影响，也不能反映原发疾病的可逆状况。
總之，在充分肯定乳酸测量价值的同时还必须注意其他因素的影响，以保证诊断的准确性。因此，乳酸清除率作为单独的一个因素来判断预后还是有其局限性的，应结合多种因素综合判断预后。目前，乳酸清除率对患者疾病发展及预后评估的敏感性和特异性尚无定论，还需要进一步地探讨。
参考文献
1 James JH,Luchette FA,Mc Carter FD,et al.Lactate is an unreliable indicator of tissue hypoxia in injury or sepsis.Lancet,1999,354(9177):505-508.
2 Bundgaard H,Kjeldsen K,Suarez Krabbe K,et al.Endotoxemia stimulates skeletal muscle Na+-K+-ATPase and raises blood lactate under aerobic conditions in humans.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2003,284(3):1028-1034.
3 Ensinger H,Lindner KH,Dirks B.Adrenaline:relationship between infusion rate,plasma concentration,metabolic and haemodynamic effects in volunteers.Eur J Anaesthesiol,1992,9(6):435-446.
4 姜利,席修明,骆辛,等.急性呼吸窘迫综合征患者肺乳酸释放的研究.中华结核和呼吸杂志,2004,27(1):64-65.
5 Bakker J,Gris P,Coffernils M,etal.Serial blood lactate levels can predict the development of multiple organ failure following septic shock［J］.Am J Surg,1996,171(2):221-226.
6 Suistomma M,Ruokonen E,Kari A,etal.Time-patLern of lactate and lactate to pyruvate ratio in the first 24 hours of intensive care emergency admissions［J］.Shock,2000,14(1):8-12.
7 Fisher AB,Dodia C.Lung as a model for evaluation of critical intracellular PO2and PCO.Am J Physiol,1981,241:47-50.
8 Routsi C,Bardouniotou H,Delivoria-Ioannidou V,et al.Pulmonary lactate release in patients with acute lung injury is not attributable to lung tissue hypoxia.Crit Care Med,1999,27:2469-2473.
9 Bellomo R,Kellum JA,Pinsky MR.Transvisceral lactate fluxes during early endotoxemia.Chest,1996,110:198-204.
10Deutzias EE,Tsidemiadou PD,Pitaridis MT,et al.The regional production of cytokines and lactate in sepsis-related multiple organ failure.Am J Respir Crit Care Med,1997,155:53-59.
11Haji-Michael PG,Ladriere L,Sener A,et al.Leukocyte glycolysis and lactate output in animal sepsis and ex vivo human blood.Metabolism,1999,48:779-785.
12Kellum JA,Kramer DJ,Lee K,et al.Release of lactate by the lung in acute lung injury.Chest,1997,111:1301-1305.
13Sablotzki A,Muhling J,Czeslick E,et al.Sepsis and multiple organ failure-update of current therapeutic concepts.Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzthe,2005,40(9):511-520.
14Ralph B,Matthias H,Marcus J,et al.Modeling the blood lactate kinetics at maximal short-term exercise conditions in children,adolescents,and adults.J Appl Physiol,2005,99:499-504.