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【摘要】 目的：观察复方丹参滴丸治疗早期糖尿病肾病的效果。方法：采用多中心、前瞻性、随机分组，开放、平行及前后对照的观察性研究，选取2012年1月-2013年1月在丹东各级医院就诊的2型糖尿病合并早期肾病的患者，共74例，随机分为治疗组（n=53）和对照组（n=21）。在合理降糖、降压和降脂等综合治疗基础上，治疗组加用复方丹参滴丸，15粒/次，3次/d；对照组保持原治疗方案不变，观察期共24周。观察治疗前后两组患者血糖、HbA1c及尿微量白蛋白/尿肌酐的变化。结果：治疗后两组患者尿微量白蛋白/尿肌酐均较治疗前明显下降，差异均有统计学意义（P<0.05），治疗组患者尿微量白蛋白/尿肌酐较对照组呈明显下降趋势，但两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：在原治疗方案不变的情况下，复方丹参滴丸在短期内（24周）可使早期糖尿病肾病的尿微量白蛋白/尿肌酐呈下降趋势。
【关键词】 糖尿病肾病； 复方丹参滴丸； 尿微量白蛋白/尿肌酐
【Abstract】 Objective：To observe the clinical effect of Compound Danshen Dropping Pill in the treatment of early diabetic nephropathy.Method：A total of 74 type 2 diabetes mellitus（T2DM） patients with diabetic nephropathy（DN） who met the criteria for DN from January 2012 to January 2013，were retrospectively analyzed and randomized into the treatment group（n=53） and the control group（n=21）.All patients received rational hypoglycemic，step-antihypertensive，lipids-adjusting treatment and the treatment group received Compound Danshen Dropping Pill（15 pills，tid），add itionally.Laboratory indexes such as blood glucose，HbA1c，and urine trace albumin/creatinine were examined 24 weeks after treatment.Result：The levels of urine trace albumin/creatinine of two groups were decreased after versus before treatment（P<0.05），but the decreases of urine trace albumin/creatinine had not significant differences between two groups（P>0.05）.Conclusion：The comprehend-sive treatment combined with Compound Danshen Dropping Pill for 24 weeks can effectively reduce urine trace albumin/createnine.
【Key words】 Diabetic nephropathy； Compound Danshen Dropping Pill； Urine trace albumin/uric creatinine
First-author’s address：Dandong First Hospital，Dandong 118000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.32.018
据国际糖尿病聯盟（international diabetes federation，IDF）报道，20世纪90年代全球糖尿病患者人数约1.00亿人，到2007年已经迅速增长到2.46亿人。以这样的速度推算，预计到2025年，全球糖尿病患者人数将会突破3.80亿[1]。据相关研究报道，大约10%人群在糖尿病确诊时已患有糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN），是糖尿病最常见的微血管病变之一，病变可累及肾血管、肾小球、肾小管和肾间质，早期肾损害通常非常隐匿，进展缓慢，通常容易被忽视，随着肾功的不断下降，最终会进一步恶化导致肾衰[2]。因此，早诊断、早治疗以及逆转和延缓DN的发生发展是当今人们关注的热点，DN的早期诊断并采取有效的干预措施具有重要意义。本研究在综合治疗糖尿病肾病的基础上，观察复方丹参滴丸对尿微量白蛋白/尿肌酐的影响，从而推断其是否对肾脏有保护作用，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2012年1月-2013年1月在丹东各级医院就诊的2型糖尿病合并早期肾病的患者，经伦理学委员会批准，所有患者知情同意并签署知情同意书，入选对象共74例，其中男47例，女27例，年龄31～75岁，平均（60.18±9.22）岁。入组标准：（1）所有患者均符合WHO制定的糖尿病早期肾病诊断标准[3]，即糖尿病肾病Ⅲ期（连续两次化验随机微量尿蛋白/肌酐水平比值30～300 mg/g）；（2）血糖、血压控制良好者，糖化血红蛋白<9%，血压控制在≤140/90 mm Hg，血脂在正常范围内，血糖、血压稳定2周以上；（3）血压、血糖、血脂不达标，允许有2周洗脱期，高血压患者必须使用ACEI或ARB类降压药2周待血压控制好之后正式入组。排除标准：（1）对复方丹参滴丸任何成分有过敏史的患者；（2）严重肝功能损害；（3）严重心脏病、心肌梗死、不稳定心绞痛、慢性心功能不全；（4）严重肾功能损害；（5）有精神疾患或认知障碍等不能合作者。 1.2 方法 将研究对象通过抽签的方法随机分为治疗组（n=53）和对照组（n=21），两组患者在合理降糖、降压和降脂等综合治疗基础上，治疗组加用复方丹参滴丸（天津天士力制药股份有限公司），15粒/次，3次/d，口服。
1.3 观察指标 观察24周，入组前、入组第24周分别监测体重、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（PBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、谷丙转氨酶（ALT），谷草转氨酶（AST）、尿微量白蛋白/尿肌酐等指标。每4周随访1次，检测血糖、血压，以保持良好的血糖、血压控制，并监测药物的安全性，观察有无肝功能异常及治疗前后尿微量白蛋白/尿肌酐的下降程度。
1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者入组时一般资料比较 两组年龄、BMI、HbA1c、ALT、AST、FBG、PBG、尿微量白蛋白/尿肌酐比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2 两组治疗前后及组间各观察指标比较 两组治疗后的尿微量白蛋白/尿肌酐、FBG、HbA1c均较治疗前明显下降，差异均有统计学意义（P<0.05），但治疗后两组各指标比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.3 两组治疗前后安全性指标比较 两组治疗前后无明显不良反应发生，监测肝功（ALT、AST）均无明显变化（P>0.05），见表3。
3 讨论
糖尿病肾病是糖尿病最常见的微血管病变之一，已成为导致终末期肾功能衰竭最主要的病因，典型病理特征为基底膜增厚、系膜区扩张、细胞外基质堆积[4]。早期糖尿病肾病血管受损的标志是尿微量白蛋白的增高，约80%微量白蛋白尿患者在10年内会进展为临床肾病，尿微量白蛋白是反映糖尿病肾病预后的敏感指标，也是全身内皮细胞功能损伤和小血管病变的重要标志[5]。目前指南推荐早期肾病是可逆的，若在此阶段积极控制血糖、血压、血脂，可在一定程度上延缓部分肾病的进展，能减少肾脏损伤，延缓患者向终末期肾病的发展[6]。
复方丹参滴丸是一种中药制剂，其主要成分为丹参、三七、冰片[7]，其有效成分纯度高、无肝脏首过效应，能激活纤溶酶原的一种纤溶酶系统，促进纤维蛋白及纤维蛋白原降解，具有活血化瘀、消肿、凉血、止血的作用。复方丹参滴丸对糖尿病肾病的治疗作用机制尚不完全清楚，综合目前研究结果，考虑可能与以下有关：（1）通过调节抑制粘附因子的表达，增强内皮细胞内的成纤维细胞生长因子的活性，促进受损的血管内皮细胞的修复，减少血管内皮细胞的损伤[8-11]；（2）抑制和解离白细胞与血管内皮细胞黏附，改善血流变指标；（3）清除氧自由基、抗氧化、凝血，有效地改善微循环障碍[12]；（4）改善脂质代谢[13]。
目前复方丹参滴丸已广泛应用于心脑血管、肝纤维化、眼底血管病的防治，已有报道复方丹参滴丸早期干预治疗能延缓大血管病的发生发展[14]。在以大鼠为试验对象的基础研究中，结果已经被证实丹参滴丸能够有效降低尿微量白蛋白，延缓早期肾病，减轻肾小球肥大的程度，降低甘油三酯、血糖水平，与丹参滴丸的剂量呈正相关[15]。针对复方丹参滴丸是否在临床中对糖尿病早期肾病的患者具有同样的降低尿微量白蛋白的作用，研究结果不一致。有些研究证实应用复方丹参滴丸早期干预治疗能明显延缓DN的发生和发展，但也有某些研究不支持这一观点[16-18]。
本文对74例2型糖尿病合并早期肾病的患者进行调查，治疗组53例，观察24周，与对照组相比，尿微量白蛋白/尿肌酐差异无统计学意义（P>0.05），这与路万虹等[18]报道结果相似。复方丹参滴丸治疗组的患者，其尿微量白蛋白有一定程度的下降，随着观察时间的延长，逐渐呈下降趋势，但差异没有统计学意义。文献[19]报道复方丹参滴丸能够降低尿微量白蛋白尿，與本文结果不同，可能与入组对象个体差异、两组应用影响尿微量白蛋白的药物（ACEI/ARB，金水宝，胰激肽原酶、前列腺素E等）例数不匹配，以及观察时间短等因素有关[20]，待除外上述影响因素，扩大样本量，延长观察时间，进一步研究。同时本文观察到患者未出现与药物相关的不良反应，在24周时患者的肝功、肾功等指标无显著变化。
综上所述，复方丹参滴丸早期干预治疗是否能延缓DN发展的证据尚不充分，但可证实对尿微量白蛋白/尿肌酐的下降有益，同时未发现患者有不良反应，安全性良好。
参考文献
[1] Whiting D R，Guariguata L，Weil C，et al.IDF diabetes atlas：global estimates of the preva lence of diabetes for 2011 and 2030[J].Diabetes Research and Clinical Practice，2011，94（3）：311-321.
[2] Bouhon A J，Vinik A I，Arezzo J C，et al.Diabeitc neuropathies：a statement by the American diabetes association[J].Diabetes Care，2005，28（4）：956-957.
[3] American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes 2006[J].Diabetes Care，2006，29（11）：2563-2564.
[4]谭志雄，黄梅光，容兆宇.复方丹参滴丸联合卡托普利对早期糖尿病肾病的临床疗效观察[J].中外健康文摘，2013，2（31）：105-106. [5]刘立.尿微量白蛋白检测对早期诊断糖尿病肾病的价值[J].医学信息，2014，27（2）：408.
[6]于永敏.復方丹参滴丸联合替米沙坦治疗早期糖尿病肾病[J].中国实用医刊，2013，40（3）：53-55.
[7]周国军，郭从友，温利民，等.临床常用丹参制剂活性成分比较分析[J].安徽医药，2016，20（2）：259-262.
[8]陈良，张梅，李长江，等.复方丹参滴丸对颈动脉粥样硬化粘附因子的作用.中国动脉硬化杂志，2007，15（2）：101-104.
[9]刘志广.复方丹参滴丸治疗糖尿病合并无症状性心肌缺血的效果及机制探讨[J].山东医药，2014，54（28）：77-78.
[10]关秀军，邓斌，周旭军，等.丹参滴丸对2型糖尿病合并冠心病患者血管硬化的影响及心脑血管事件的预防作用[J].时珍国医国药，2013，24（2）：490-491.
[11]马荣炜，邹大进，王奇金，等.复方丹参滴丸对2型糖尿病患者颈动脉内中膜的影响[J].中国中西医结合杂志，2010，30（8）：833-837.
[12]张桢.复方丹参滴丸治疗早期糖尿病肾病的临床疗效及安全性评介[J].中国实用医药，2013，8（24）：9-10.
[13]霍灵恩，田晨光，赵志刚.复方丹参滴丸治疗老年人糖尿病肾病的临床观察[J].中华老年医学杂志，2016，35（3）：284-286.
[14]方桌，陈宏勃，刘斌，等.复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛疗效观察[J].中国误诊学杂志，2007，7（8）：1710-1711.
[15]路万虹，张晓田，成少利，等.复方丹参滴丸对大鼠糖尿病肾病早期的肾脏保护及作用机制[J].西安交通大学学报，2016，37（1）：128-133.
[16]马荣炜，姚媛，刘苔，等.复方丹参滴丸对初发2型糖尿病尿微量白蛋白排泄率的影响[J].武警医学，2014，25（5）：491-493.
[17]张贞.复方丹参滴丸对早期糖尿病肾病患者血清脂联素、TNF-a、IL-6的影响[J].中国临床研究，2014，6（9）：5-6.
[18]路万虹，施秉银，李杜莉，等.复方丹参滴丸对2型糖尿病患者微量白蛋白尿的疗效[J].山西医科大学学报，2010，4（41）：351-354.
[19]霍灵恩，田晨光，赵志刚，等.复方丹参滴丸治疗老年人糖尿病肾病的临床观察[J].中华老年学杂志，2016，35（3）：284-286.
[20]刘庆波.复方丹参滴丸的不良反应与合理应用价值探讨[J].中国继续医学教育，2016，8（1）：183-184.
（收稿日期：2016-07-18） （本文编辑：程旭然）
【关键词】 糖尿病肾病； 复方丹参滴丸； 尿微量白蛋白/尿肌酐
【Abstract】 Objective：To observe the clinical effect of Compound Danshen Dropping Pill in the treatment of early diabetic nephropathy.Method：A total of 74 type 2 diabetes mellitus（T2DM） patients with diabetic nephropathy（DN） who met the criteria for DN from January 2012 to January 2013，were retrospectively analyzed and randomized into the treatment group（n=53） and the control group（n=21）.All patients received rational hypoglycemic，step-antihypertensive，lipids-adjusting treatment and the treatment group received Compound Danshen Dropping Pill（15 pills，tid），add itionally.Laboratory indexes such as blood glucose，HbA1c，and urine trace albumin/creatinine were examined 24 weeks after treatment.Result：The levels of urine trace albumin/creatinine of two groups were decreased after versus before treatment（P<0.05），but the decreases of urine trace albumin/creatinine had not significant differences between two groups（P>0.05）.Conclusion：The comprehend-sive treatment combined with Compound Danshen Dropping Pill for 24 weeks can effectively reduce urine trace albumin/createnine.
【Key words】 Diabetic nephropathy； Compound Danshen Dropping Pill； Urine trace albumin/uric creatinine
First-author’s address：Dandong First Hospital，Dandong 118000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.32.018
据国际糖尿病聯盟（international diabetes federation，IDF）报道，20世纪90年代全球糖尿病患者人数约1.00亿人，到2007年已经迅速增长到2.46亿人。以这样的速度推算，预计到2025年，全球糖尿病患者人数将会突破3.80亿[1]。据相关研究报道，大约10%人群在糖尿病确诊时已患有糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN），是糖尿病最常见的微血管病变之一，病变可累及肾血管、肾小球、肾小管和肾间质，早期肾损害通常非常隐匿，进展缓慢，通常容易被忽视，随着肾功的不断下降，最终会进一步恶化导致肾衰[2]。因此，早诊断、早治疗以及逆转和延缓DN的发生发展是当今人们关注的热点，DN的早期诊断并采取有效的干预措施具有重要意义。本研究在综合治疗糖尿病肾病的基础上，观察复方丹参滴丸对尿微量白蛋白/尿肌酐的影响，从而推断其是否对肾脏有保护作用，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2012年1月-2013年1月在丹东各级医院就诊的2型糖尿病合并早期肾病的患者，经伦理学委员会批准，所有患者知情同意并签署知情同意书，入选对象共74例，其中男47例，女27例，年龄31～75岁，平均（60.18±9.22）岁。入组标准：（1）所有患者均符合WHO制定的糖尿病早期肾病诊断标准[3]，即糖尿病肾病Ⅲ期（连续两次化验随机微量尿蛋白/肌酐水平比值30～300 mg/g）；（2）血糖、血压控制良好者，糖化血红蛋白<9%，血压控制在≤140/90 mm Hg，血脂在正常范围内，血糖、血压稳定2周以上；（3）血压、血糖、血脂不达标，允许有2周洗脱期，高血压患者必须使用ACEI或ARB类降压药2周待血压控制好之后正式入组。排除标准：（1）对复方丹参滴丸任何成分有过敏史的患者；（2）严重肝功能损害；（3）严重心脏病、心肌梗死、不稳定心绞痛、慢性心功能不全；（4）严重肾功能损害；（5）有精神疾患或认知障碍等不能合作者。 1.2 方法 将研究对象通过抽签的方法随机分为治疗组（n=53）和对照组（n=21），两组患者在合理降糖、降压和降脂等综合治疗基础上，治疗组加用复方丹参滴丸（天津天士力制药股份有限公司），15粒/次，3次/d，口服。
1.3 观察指标 观察24周，入组前、入组第24周分别监测体重、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（PBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、谷丙转氨酶（ALT），谷草转氨酶（AST）、尿微量白蛋白/尿肌酐等指标。每4周随访1次，检测血糖、血压，以保持良好的血糖、血压控制，并监测药物的安全性，观察有无肝功能异常及治疗前后尿微量白蛋白/尿肌酐的下降程度。
1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者入组时一般资料比较 两组年龄、BMI、HbA1c、ALT、AST、FBG、PBG、尿微量白蛋白/尿肌酐比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2 两组治疗前后及组间各观察指标比较 两组治疗后的尿微量白蛋白/尿肌酐、FBG、HbA1c均较治疗前明显下降，差异均有统计学意义（P<0.05），但治疗后两组各指标比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.3 两组治疗前后安全性指标比较 两组治疗前后无明显不良反应发生，监测肝功（ALT、AST）均无明显变化（P>0.05），见表3。
3 讨论
糖尿病肾病是糖尿病最常见的微血管病变之一，已成为导致终末期肾功能衰竭最主要的病因，典型病理特征为基底膜增厚、系膜区扩张、细胞外基质堆积[4]。早期糖尿病肾病血管受损的标志是尿微量白蛋白的增高，约80%微量白蛋白尿患者在10年内会进展为临床肾病，尿微量白蛋白是反映糖尿病肾病预后的敏感指标，也是全身内皮细胞功能损伤和小血管病变的重要标志[5]。目前指南推荐早期肾病是可逆的，若在此阶段积极控制血糖、血压、血脂，可在一定程度上延缓部分肾病的进展，能减少肾脏损伤，延缓患者向终末期肾病的发展[6]。
复方丹参滴丸是一种中药制剂，其主要成分为丹参、三七、冰片[7]，其有效成分纯度高、无肝脏首过效应，能激活纤溶酶原的一种纤溶酶系统，促进纤维蛋白及纤维蛋白原降解，具有活血化瘀、消肿、凉血、止血的作用。复方丹参滴丸对糖尿病肾病的治疗作用机制尚不完全清楚，综合目前研究结果，考虑可能与以下有关：（1）通过调节抑制粘附因子的表达，增强内皮细胞内的成纤维细胞生长因子的活性，促进受损的血管内皮细胞的修复，减少血管内皮细胞的损伤[8-11]；（2）抑制和解离白细胞与血管内皮细胞黏附，改善血流变指标；（3）清除氧自由基、抗氧化、凝血，有效地改善微循环障碍[12]；（4）改善脂质代谢[13]。
目前复方丹参滴丸已广泛应用于心脑血管、肝纤维化、眼底血管病的防治，已有报道复方丹参滴丸早期干预治疗能延缓大血管病的发生发展[14]。在以大鼠为试验对象的基础研究中，结果已经被证实丹参滴丸能够有效降低尿微量白蛋白，延缓早期肾病，减轻肾小球肥大的程度，降低甘油三酯、血糖水平，与丹参滴丸的剂量呈正相关[15]。针对复方丹参滴丸是否在临床中对糖尿病早期肾病的患者具有同样的降低尿微量白蛋白的作用，研究结果不一致。有些研究证实应用复方丹参滴丸早期干预治疗能明显延缓DN的发生和发展，但也有某些研究不支持这一观点[16-18]。
本文对74例2型糖尿病合并早期肾病的患者进行调查，治疗组53例，观察24周，与对照组相比，尿微量白蛋白/尿肌酐差异无统计学意义（P>0.05），这与路万虹等[18]报道结果相似。复方丹参滴丸治疗组的患者，其尿微量白蛋白有一定程度的下降，随着观察时间的延长，逐渐呈下降趋势，但差异没有统计学意义。文献[19]报道复方丹参滴丸能够降低尿微量白蛋白尿，與本文结果不同，可能与入组对象个体差异、两组应用影响尿微量白蛋白的药物（ACEI/ARB，金水宝，胰激肽原酶、前列腺素E等）例数不匹配，以及观察时间短等因素有关[20]，待除外上述影响因素，扩大样本量，延长观察时间，进一步研究。同时本文观察到患者未出现与药物相关的不良反应，在24周时患者的肝功、肾功等指标无显著变化。
综上所述，复方丹参滴丸早期干预治疗是否能延缓DN发展的证据尚不充分，但可证实对尿微量白蛋白/尿肌酐的下降有益，同时未发现患者有不良反应，安全性良好。
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[6]于永敏.復方丹参滴丸联合替米沙坦治疗早期糖尿病肾病[J].中国实用医刊，2013，40（3）：53-55.
[7]周国军，郭从友，温利民，等.临床常用丹参制剂活性成分比较分析[J].安徽医药，2016，20（2）：259-262.
[8]陈良，张梅，李长江，等.复方丹参滴丸对颈动脉粥样硬化粘附因子的作用.中国动脉硬化杂志，2007，15（2）：101-104.
[9]刘志广.复方丹参滴丸治疗糖尿病合并无症状性心肌缺血的效果及机制探讨[J].山东医药，2014，54（28）：77-78.
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[12]张桢.复方丹参滴丸治疗早期糖尿病肾病的临床疗效及安全性评介[J].中国实用医药，2013，8（24）：9-10.
[13]霍灵恩，田晨光，赵志刚.复方丹参滴丸治疗老年人糖尿病肾病的临床观察[J].中华老年医学杂志，2016，35（3）：284-286.
[14]方桌，陈宏勃，刘斌，等.复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛疗效观察[J].中国误诊学杂志，2007，7（8）：1710-1711.
[15]路万虹，张晓田，成少利，等.复方丹参滴丸对大鼠糖尿病肾病早期的肾脏保护及作用机制[J].西安交通大学学报，2016，37（1）：128-133.
[16]马荣炜，姚媛，刘苔，等.复方丹参滴丸对初发2型糖尿病尿微量白蛋白排泄率的影响[J].武警医学，2014，25（5）：491-493.
[17]张贞.复方丹参滴丸对早期糖尿病肾病患者血清脂联素、TNF-a、IL-6的影响[J].中国临床研究，2014，6（9）：5-6.
[18]路万虹，施秉银，李杜莉，等.复方丹参滴丸对2型糖尿病患者微量白蛋白尿的疗效[J].山西医科大学学报，2010，4（41）：351-354.
[19]霍灵恩，田晨光，赵志刚，等.复方丹参滴丸治疗老年人糖尿病肾病的临床观察[J].中华老年学杂志，2016，35（3）：284-286.
[20]刘庆波.复方丹参滴丸的不良反应与合理应用价值探讨[J].中国继续医学教育，2016，8（1）：183-184.
（收稿日期：2016-07-18） （本文编辑：程旭然）