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[摘要] 目的 观察奥曲肽治疗大肠癌伴肝脏转移患者的的近期疗效、生活质量及生存时间。方法 30例大肠癌伴肝脏转移患者分为两组， 对照组（n=15）予全身化疗（FOLFOX4方案）及补液、对症及营养支持；观察组 （n=15）治疗方案在对照组基础上加用奥曲肽治疗，剂量为0.1mg，皮下注射， 每8小时1次。结果 对照组15例中PR 3例， SD 7例，PD 5例，有效率为20.00%；奥曲肽组15例中，PR 5例， SD 8例，PD 2例，有效率为33.33%。对照组生活质量改善4例，无变化3例，恶化8例，改善率26.67%；奥曲肽组显著改善1例，改善6例，无变化5例，恶化3例，改善率46.67%；两组改善率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组的中位生存期（35.0±5.5）周显著长于对照组（23.0±3.8）周。结论 对大肠癌伴肝脏转移患者应用奥曲肽治疗， 近期疗效较好，无严重不良反应，可明显改善生活质量、延长生存时间。
[关键词] 奥曲肽；大肠癌；肝脏转移
[中图分类号] R735.3 4 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2011）24-89-02
Treatment of Colorectal Cancer Patients with Liver Metastasis with Octreotide：A Randomised Controlled Study
TIAN Mengzi LIN Jianbo
Department of General Surgery，Dongying People’s Hospital，Dongying 257091，China
[Abstract] Objective To observe the effective of octreotide for colorectal cancer patients with liver metastasis. Methods Thirty cases with colorectal cancer with liver metastasis were divided into two groups randomly. The control group （n=15） was administered systemic chemotherapy （FOLFOX4 scheme） and fluid infusion， and nutrition support； The observation group （n=15），based on the foregoing treatment，added octreotide（the dose was 0.1 mg， subcutaneous injection， every eight hours at one time）. Results In the control group，PR 3 cases，SD 7 cases， PD 5 cases， the effective rate was 20.00%. Octreotide group，PR 5 cases，SD 8 cases，PD 2 cases， the effective rate was 33.33%. In the control group，4 cases have improved quality of life，3 cases no change，8 cases deterioration， improvement rate 26.67%. Octreotide group，the quality of life is significantly improved in 1 case， and improved in 6，no change in 5， and deterioration in 3，improvement rate 46.67%； the difference was statistically significant （P＜0.05） between the two groups of improvement rate. The median survival of the octreotide group （35.0±5.5） weeks was significantly longer than that of the control group （23.0±3.8） weeks. Conclusion The administration in colorectal cancer patients with liver metastasis has a better curative effect in the near future and no serious adverse reaction， and can greatly improve the quality of life and prolong the survival time.
[Key words] Octreotide；Colorectal cancer；Liver metastasis
近年来，大肠癌在我国的发病率及死亡率不断上升，大多数患者就诊时病情已属中晚期，晚期肠癌的肝转移率高达50%，肝脏转移患者术后50%～70%再次复发，肝脏仍是常见的复发部位。肝脏多发转移及术后肝脏复发的患者多因失去手术时机且难以耐受大剂量或长周期化疗而导致生活质量差，生存率低。近年来研究表明，生长激素释放抑制激素（生长抑素）类似物（ somatostatin analogue， SSTA）可以通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤血管形成等途径对晚期肝癌等多种实体肿瘤产生抑制作用，并且具有选择性强、不良反应少、耐受性好等特点，我院2009年11月~2010年10月采用奥曲肽（1mL：0.1mg，Novartis Pharma Schweiz AG，Switzerland，进口药品注册证号：H20090948）方案，对15例晚期大肠癌并肝脏转移的近期疗效、生存时间及生活质量进行了随机对比研究，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
30例患者均为2009年11月～2010年10月经病理组织学证实的晚期大肠癌。男16例，女14例，年龄41～80岁，平均年龄55岁。入组标准：①大肠癌经B超或CT证实并发肝脏广泛转移或肝脏转移术后复发失去手术切除机会者；②肝功能检查尚能耐受化疗者；③KPS评分≥60分，预计生存期在3个月以上；④患者及其家属同意采用本治疗方案，并在知情同意书上签名。入组者随机分为观察组与对照组，观察组15例，结肠癌9例，直肠癌6例；对照组15例，结肠癌8例，直肠癌7例。两组在性别、年龄、病种分布、病理类型、分期、卡氏评分上差异均无统计学意义（P＞0.05）。
1.2 治疗方法
对照组予全身化疗（FOLFOX4方案）及补液、对症及营养支持治疗。观察组除全身化疗（FOLFOX4方案）、临床补液、对症及营养支持治疗外，予奥曲肽0.1mg，皮下注射，每8小时1次，直至患者要求终止治疗或患者死亡。
1. 3 观察项目
治疗前常规检查血常规、肝肾功能、心电图、胸部X线摄片、腹部B超、CT， 用Karnofsky量表评价患者的生活质量，必要时行CT、MRI或ECT检查。治疗后每周查血常规，每2周复查肝肾功能，每4周复查胸部X线片、腹部B超、心电图，并用Karnofsky量表评价患者的生活质量，每2个月复查1次CT。详细观察患者生存时间（以天计算）。观察治疗过程中有无不良反应，如有，应详细记录及迅速处理。统计分析临床症状和实验室检查项目的改善情况 。
1.4 统计学处理
数据分析采用SPSS16.0统计分析软件，两组率的比较用χ2检验，两组均数的比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 疗效评定标准
按照WHO标准[1]来评定疗效，完全缓解（CR）：肿瘤完全消失超过1个月；部分缓解（PR）：病灶两直径乘积缩小50%以上，其他病灶无增大，持续超过1个月以上；稳定（SD）：病灶两直径乘积＞25%、＜50%；恶化（PD）：病灶增大超过25%以上。QOL评估按《内科肿瘤学》中的评定标准[2]，以治疗前后QOL评分相差≥20分为显著改善，相差≥11且＜20分为改善，相差＞5且≤10分为无变化，≤5分为恶化。
2.2 近期疗效评定
至少2个月后参加疗效评定。对照组15例中， PR 3例， SD 7例，PD 5例，有效率为20.00%。奥曲肽组15例中， PR 5例， SD 8例，PD 2例，有效率为33.33%。见表1。
2.3 生活质量评估
对照组改善4例，无变化3例，恶化8例，改善率26.67%；奥曲肽组显著改善1例，改善6例，无变化5例，恶化3例，改善率46.67%。两组改善率比较，差异有统计学意义 （P＜0.05）。见表1。
2.4 中位生存时间比较
观察组的中位生存期（35.0±5.5）周，显著长于对照组（23.0±3.8）周，差异有统计学意义（ P=0.031＜0.05）。见表1。
2.5 毒副反应
仅有1例患者诉轻度恶心、胸闷，其他患者未观察到药物不良反应。
3 讨论
3.1 SS及其类似物
生长抑素是在1968年，Krulichet研究大鼠下丘脑中生长激素释放因子时偶然得到的一种肽类物质，SS能抑制内分泌细胞的分泌、几乎所有胃肠道激素的释放、消化腺及唾液腺的外分泌、消化道的运动，抑制消化道对水、电解质、营养物质的转运。天然SST半衰期仅约3min，停药后容易出现激素反跳现象，如生长激素、胰岛素和胰高血糖素等[3]。为此，人们探索应用人工合成SSTA。Octreotide是第一个用于临床的SSTA，它保留了天然SST的功能氨基酸序列，近年来研究发现，SS及其类似物不仅能抑制神经内分泌肿瘤的生长， 而且对非神经内分泌肿瘤如胃癌、大肠癌、肝癌[4]、乳腺癌等也有良好的抑制作用， 且耐受性好，无明显毒副作用。
3.2 SS 抗肿瘤机制
SS及其类似物生物学活性的发挥是通过靶细胞膜上的生长抑素受体（somatostatinreceptor，SSTR）介导的， SSTR属于G 蛋白偶联型受体，一般认为其作用机制包括直接作用和间接作用两大方面。（1）SS 的直接抗肿瘤作用： SS与SSTR结合后， 通过下列途径发挥直接抗肿瘤作用：①有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAP K）途径；②酪氨酸磷酸酶（PTP） 途径；③磷脂酰肌醇 - 3激酶（PI3Ks）途径；④ cAMP途径；⑤细胞凋亡；⑥阻滞细胞周期。（2）SS的间接抗肿瘤作用： SS可以抑制某些对肿瘤细胞生长有促进作用的激素和生长因子的分泌与释放，从而间接发挥抗肿瘤作用。
3.3 SS 对大肠癌的治疗作用
研究表明，细胞毒性SS 类似物AN-238 能有效抑制表达SSTR 的结肠癌体外移植瘤的生长， 并与P53状态无关[5]。奥曲肽可诱导直肠癌细胞凋亡，并引起肿瘤组织坏死， 降低裸鼠VEGF和bFGF的浓度， 提示奥曲肽能抑制肿瘤血管的生成[6]。Mearadji A 等[7]在体外将转染SSTR2 基因的结肠癌细胞注入大鼠体内形成肝转移模型， 放射性标记的奥曲肽能明显抑制其增殖，并减少肝转移灶的形成。
随着现代医学模式的改变，抑制肿瘤生长并且能够明显提高患者生存质量、延长生存时间，选择较好的近期疗效、延长生存时间及改善生存质量日益受到重视，成为晚期肿瘤患者终末期的主要治疗目的。本项研究发现奥曲肽对肝脏多发转移及术后肝脏复发的患者有明显抑制作用，不失为晚期肿瘤患者治疗方法之一。
[参考文献]
[1] 汤钊猷. 现代肿瘤学[M]. 上海：上海医科大学出版社，1993：425-427.
[2] 孙燕. 内科肿瘤学[M]. 北京：人民卫生出版社，2001：994-997.
[3] Robbins RJ. Somatostatin and cancer[J]. Metabolism，1996，45： 98-100.
[4] 张霞，陶小红，汤为学. 三氧化二砷联合奥曲肽协同抗肝癌作用的实验研究[J]. 中国药房，2005 ，16 （7） ：501.
[5] Szepeshazi K，Schally AV，Halmos G， et al. Targeted cytotoxic somatostatin analogue AN - 238 inhibis somatostatin receptor - positive experimental colon cancers independently of t heir p53 status[J]. Cancer Res，2002，62 （3） ：781.
[6] Koizumi M，Onda M，Tanaka N，et al. Antiangiogenic effect of octreotide inhibits the growth of human rectal neuroendocrine carcinoma [J]. Digestion，2002，65 （4） ：200.
[7] Mearadji A，Breeman W，Hofland L，et al. Somatostatin receptor gene therapy combined with targeted therapy with radiolabeled octreotide：a new treatment for liver metastases[J]. Ann Surg ，2002 ，236 （6） ：722.
（收稿日期：2011-07-14）
[关键词] 奥曲肽；大肠癌；肝脏转移
[中图分类号] R735.3 4 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2011）24-89-02
Treatment of Colorectal Cancer Patients with Liver Metastasis with Octreotide：A Randomised Controlled Study
TIAN Mengzi LIN Jianbo
Department of General Surgery，Dongying People’s Hospital，Dongying 257091，China
[Abstract] Objective To observe the effective of octreotide for colorectal cancer patients with liver metastasis. Methods Thirty cases with colorectal cancer with liver metastasis were divided into two groups randomly. The control group （n=15） was administered systemic chemotherapy （FOLFOX4 scheme） and fluid infusion， and nutrition support； The observation group （n=15），based on the foregoing treatment，added octreotide（the dose was 0.1 mg， subcutaneous injection， every eight hours at one time）. Results In the control group，PR 3 cases，SD 7 cases， PD 5 cases， the effective rate was 20.00%. Octreotide group，PR 5 cases，SD 8 cases，PD 2 cases， the effective rate was 33.33%. In the control group，4 cases have improved quality of life，3 cases no change，8 cases deterioration， improvement rate 26.67%. Octreotide group，the quality of life is significantly improved in 1 case， and improved in 6，no change in 5， and deterioration in 3，improvement rate 46.67%； the difference was statistically significant （P＜0.05） between the two groups of improvement rate. The median survival of the octreotide group （35.0±5.5） weeks was significantly longer than that of the control group （23.0±3.8） weeks. Conclusion The administration in colorectal cancer patients with liver metastasis has a better curative effect in the near future and no serious adverse reaction， and can greatly improve the quality of life and prolong the survival time.
[Key words] Octreotide；Colorectal cancer；Liver metastasis
近年来，大肠癌在我国的发病率及死亡率不断上升，大多数患者就诊时病情已属中晚期，晚期肠癌的肝转移率高达50%，肝脏转移患者术后50%～70%再次复发，肝脏仍是常见的复发部位。肝脏多发转移及术后肝脏复发的患者多因失去手术时机且难以耐受大剂量或长周期化疗而导致生活质量差，生存率低。近年来研究表明，生长激素释放抑制激素（生长抑素）类似物（ somatostatin analogue， SSTA）可以通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤血管形成等途径对晚期肝癌等多种实体肿瘤产生抑制作用，并且具有选择性强、不良反应少、耐受性好等特点，我院2009年11月~2010年10月采用奥曲肽（1mL：0.1mg，Novartis Pharma Schweiz AG，Switzerland，进口药品注册证号：H20090948）方案，对15例晚期大肠癌并肝脏转移的近期疗效、生存时间及生活质量进行了随机对比研究，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
30例患者均为2009年11月～2010年10月经病理组织学证实的晚期大肠癌。男16例，女14例，年龄41～80岁，平均年龄55岁。入组标准：①大肠癌经B超或CT证实并发肝脏广泛转移或肝脏转移术后复发失去手术切除机会者；②肝功能检查尚能耐受化疗者；③KPS评分≥60分，预计生存期在3个月以上；④患者及其家属同意采用本治疗方案，并在知情同意书上签名。入组者随机分为观察组与对照组，观察组15例，结肠癌9例，直肠癌6例；对照组15例，结肠癌8例，直肠癌7例。两组在性别、年龄、病种分布、病理类型、分期、卡氏评分上差异均无统计学意义（P＞0.05）。
1.2 治疗方法
对照组予全身化疗（FOLFOX4方案）及补液、对症及营养支持治疗。观察组除全身化疗（FOLFOX4方案）、临床补液、对症及营养支持治疗外，予奥曲肽0.1mg，皮下注射，每8小时1次，直至患者要求终止治疗或患者死亡。
1. 3 观察项目
治疗前常规检查血常规、肝肾功能、心电图、胸部X线摄片、腹部B超、CT， 用Karnofsky量表评价患者的生活质量，必要时行CT、MRI或ECT检查。治疗后每周查血常规，每2周复查肝肾功能，每4周复查胸部X线片、腹部B超、心电图，并用Karnofsky量表评价患者的生活质量，每2个月复查1次CT。详细观察患者生存时间（以天计算）。观察治疗过程中有无不良反应，如有，应详细记录及迅速处理。统计分析临床症状和实验室检查项目的改善情况 。
1.4 统计学处理
数据分析采用SPSS16.0统计分析软件，两组率的比较用χ2检验，两组均数的比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 疗效评定标准
按照WHO标准[1]来评定疗效，完全缓解（CR）：肿瘤完全消失超过1个月；部分缓解（PR）：病灶两直径乘积缩小50%以上，其他病灶无增大，持续超过1个月以上；稳定（SD）：病灶两直径乘积＞25%、＜50%；恶化（PD）：病灶增大超过25%以上。QOL评估按《内科肿瘤学》中的评定标准[2]，以治疗前后QOL评分相差≥20分为显著改善，相差≥11且＜20分为改善，相差＞5且≤10分为无变化，≤5分为恶化。
2.2 近期疗效评定
至少2个月后参加疗效评定。对照组15例中， PR 3例， SD 7例，PD 5例，有效率为20.00%。奥曲肽组15例中， PR 5例， SD 8例，PD 2例，有效率为33.33%。见表1。
2.3 生活质量评估
对照组改善4例，无变化3例，恶化8例，改善率26.67%；奥曲肽组显著改善1例，改善6例，无变化5例，恶化3例，改善率46.67%。两组改善率比较，差异有统计学意义 （P＜0.05）。见表1。
2.4 中位生存时间比较
观察组的中位生存期（35.0±5.5）周，显著长于对照组（23.0±3.8）周，差异有统计学意义（ P=0.031＜0.05）。见表1。
2.5 毒副反应
仅有1例患者诉轻度恶心、胸闷，其他患者未观察到药物不良反应。
3 讨论
3.1 SS及其类似物
生长抑素是在1968年，Krulichet研究大鼠下丘脑中生长激素释放因子时偶然得到的一种肽类物质，SS能抑制内分泌细胞的分泌、几乎所有胃肠道激素的释放、消化腺及唾液腺的外分泌、消化道的运动，抑制消化道对水、电解质、营养物质的转运。天然SST半衰期仅约3min，停药后容易出现激素反跳现象，如生长激素、胰岛素和胰高血糖素等[3]。为此，人们探索应用人工合成SSTA。Octreotide是第一个用于临床的SSTA，它保留了天然SST的功能氨基酸序列，近年来研究发现，SS及其类似物不仅能抑制神经内分泌肿瘤的生长， 而且对非神经内分泌肿瘤如胃癌、大肠癌、肝癌[4]、乳腺癌等也有良好的抑制作用， 且耐受性好，无明显毒副作用。
3.2 SS 抗肿瘤机制
SS及其类似物生物学活性的发挥是通过靶细胞膜上的生长抑素受体（somatostatinreceptor，SSTR）介导的， SSTR属于G 蛋白偶联型受体，一般认为其作用机制包括直接作用和间接作用两大方面。（1）SS 的直接抗肿瘤作用： SS与SSTR结合后， 通过下列途径发挥直接抗肿瘤作用：①有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAP K）途径；②酪氨酸磷酸酶（PTP） 途径；③磷脂酰肌醇 - 3激酶（PI3Ks）途径；④ cAMP途径；⑤细胞凋亡；⑥阻滞细胞周期。（2）SS的间接抗肿瘤作用： SS可以抑制某些对肿瘤细胞生长有促进作用的激素和生长因子的分泌与释放，从而间接发挥抗肿瘤作用。
3.3 SS 对大肠癌的治疗作用
研究表明，细胞毒性SS 类似物AN-238 能有效抑制表达SSTR 的结肠癌体外移植瘤的生长， 并与P53状态无关[5]。奥曲肽可诱导直肠癌细胞凋亡，并引起肿瘤组织坏死， 降低裸鼠VEGF和bFGF的浓度， 提示奥曲肽能抑制肿瘤血管的生成[6]。Mearadji A 等[7]在体外将转染SSTR2 基因的结肠癌细胞注入大鼠体内形成肝转移模型， 放射性标记的奥曲肽能明显抑制其增殖，并减少肝转移灶的形成。
随着现代医学模式的改变，抑制肿瘤生长并且能够明显提高患者生存质量、延长生存时间，选择较好的近期疗效、延长生存时间及改善生存质量日益受到重视，成为晚期肿瘤患者终末期的主要治疗目的。本项研究发现奥曲肽对肝脏多发转移及术后肝脏复发的患者有明显抑制作用，不失为晚期肿瘤患者治疗方法之一。
[参考文献]
[1] 汤钊猷. 现代肿瘤学[M]. 上海：上海医科大学出版社，1993：425-427.
[2] 孙燕. 内科肿瘤学[M]. 北京：人民卫生出版社，2001：994-997.
[3] Robbins RJ. Somatostatin and cancer[J]. Metabolism，1996，45： 98-100.
[4] 张霞，陶小红，汤为学. 三氧化二砷联合奥曲肽协同抗肝癌作用的实验研究[J]. 中国药房，2005 ，16 （7） ：501.
[5] Szepeshazi K，Schally AV，Halmos G， et al. Targeted cytotoxic somatostatin analogue AN - 238 inhibis somatostatin receptor - positive experimental colon cancers independently of t heir p53 status[J]. Cancer Res，2002，62 （3） ：781.
[6] Koizumi M，Onda M，Tanaka N，et al. Antiangiogenic effect of octreotide inhibits the growth of human rectal neuroendocrine carcinoma [J]. Digestion，2002，65 （4） ：200.
[7] Mearadji A，Breeman W，Hofland L，et al. Somatostatin receptor gene therapy combined with targeted therapy with radiolabeled octreotide：a new treatment for liver metastases[J]. Ann Surg ，2002 ，236 （6） ：722.
（收稿日期：2011-07-14）