人肾脏尿酸转运机制及影响因素的研究进展

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  [摘要] 体内嘌呤的代谢产物之一就是尿酸,尿酸具有很强的抗氧化性,能够有效保障细胞正常运行,但是如果尿酸过多,那么就往往会导致患者出现肾脏功能异常、心血管异常、痛风等问题。本文首先分析了肾脏尿酸的转运机制,其次,重点探讨了人肾脏尿酸转运的影响因素,提出了自己的观点和看法,具有一定的参考价值。
  [关键词] 人体;尿酸;转运;影响因素
  [中图分类号] R34 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2012)36-0007-02
  体内嘌呤的代谢产物之一就是尿酸,尿酸具有很强的抗氧化性,能够有效保障细胞正常运行,但是如果尿酸过多,那么就往往会导致患者出现肾脏功能异常、心血管异常、痛风等问题。只有极少部分的尿酸才从肠系膜细胞分泌进入肠腔,这是由于人体内缺乏尿酸酶,而尿酸酶恰恰可以降解尿酸。故绝大多数的尿酸是从肾小球滤过,再通过肾小管进行再分泌和重吸收,然后以尿液形式排出体外。而血浆尿酸水平的高低直接由尿酸在肾脏的转运来进行调节控制的[1],因此,探讨尿酸在体内的代谢及转运具有重要意义。本文就人肾脏尿酸转运机制及影响因素的研究进展进行探讨。
  1 肾脏尿酸的转运机制
  人肾脏内尿酸主要有2个来源,一是外源性来源,这部分约占体内总尿酸的10%,是从核苷酸分解富含核蛋白或嘌呤的食物获得的。二是内源性来源,这部分约占体内总尿酸的90%,由核酸分解代谢或者体内核苷酸、氨基酸及其它小分子化合物合成而来。对于脊椎动物而言,嘌呤代谢的中间产物即是尿酸,尿酸被氧化成水溶性的尿囊素;而对于如人类之类的高等灵长类动物,尿酸却是嘌呤代谢的最终产物,这是由于尿酸氧化酶的活性随着基因突变而消失掉了[2]。
  众所周知,尿酸的溶解度较低,如果在血液中积聚过多,常导致出现高尿酸血症,继而还会引发心血管、高血压、痛风等一系列疾病,对人的身体健康造成严重危害,所以,深入了解肾脏尿酸的转运机制极为重要。
  另外,由于不同的种属群体,尿酸的代谢都是不同的。如在家兔、猪体内, 通过肾小球滤过的尿酸要远远少于排出的尿酸,而对于人类而言,正好相反,90%以上的尿酸都是通过肾小球滤过后重吸收,只有不到10%的尿酸被分级排泄,所以,与其它哺乳动物相比,人类血尿酸的浓度要高得多,大概在300 μmol/L左右。
  2 人肾脏尿酸转运的影响因素
  2.1 底物的影响
  NSAIDs、苯溴马隆、磺吡酮、丙磺舒之类的尿酸排泄剂主要是与URAT1相互结合来有效地发挥排泄尿酸功能,同时对尿酸的重吸收进行干扰。与此同时,可以采用URAT1与氯沙坦等受体阻滞剂相互结合来大幅度降低血尿酸水平,同时也使得尿酸排泄增加。而内酰氨类抗生素、烟酸、吡嗪酰胺等抗尿酸排泄作用的药物可以通过提高小管腔与胞内之间的电位梯度和有机阴离子浓度来增强URAT1重吸收尿酸的功能。
  另外,酒精在体内能够代谢为乳酸,而乳酸又能够和尿酸一起竞争OAT3和OAT1,促进尿酸重吸收, 抑制尿酸分泌,大幅度增加有机阴离子梯度,产生高尿酸血症。MRP4、OAT3、OAT1作为尿酸转运蛋白,包含了外源性的内酰氨类抗生素、ACEI、利尿剂等和内源性的尿毒症毒素、尿酸、环核苷酸、PAH等,底物广泛[3]。
  2.2 冠状动脉病变和血清尿酸的关系
  冠心病常见的危险因素主要有高脂血症、糖尿病、吸烟,另外,高血压也是其主要的因素。随着广大人民群众的饮食结构和营养条件得以改变,高尿酸血症在我国的发病率也呈现出上升的趋势。按照许多专家学者的看法,在相关治疗、发病机制、流行病学上,心血管疾病、高血压与高尿酸血症息息相关。
  根据洪权、吴镝、陈香美等研究表明[4]:240例的冠心病组患者与168例的冠脉正常组患者在PBG、LDL、FBG、LP(a)、LDL、HDL、UA等方面比较有较为明显的差异,特别是对照组的PBG、LP(a)、LDL、UA明显低于冠心病组。而240例的冠心病组患者与168例的冠脉正常组患者在TCh、DBP、SBP、吸烟、年龄上无显著性差异(P > 0.05)。
  有研究认为[4-5],心血管疾病的主要危险因素依据被认为是高尿酸血症,如果患者的血尿酸水平大于416.5 μmol/L,那么就说明患者很容易得脑卒中,如果患者的血尿酸水平大于357.0 μmol/L,那么就说明患者很容易得冠心病。
  高血压患者中有10.14%~27.13%伴有高尿酸血症,从临床实践中我们也可发现病程长并且接受利尿剂治疗的高血压病患者,其高尿酸血症的发病率很高。对于高血压病合并高尿酸血症患者,积极应用降低尿酸水平的药物可能有助于延缓或减轻冠状动脉病变。
  2.3 基因突变的影响
  根据国内外临床医学研究表明,目前已经在那些患有肾性低尿酸血症疾病的患者身上找到了SLC22A12基因突变十多处,分别包括点突变、无义突变、错义突变等。最为常见的是核苷酸G突变为A,位置处于4号外显子区的第774位。有研究表明,人肾脏尿酸转运活性与OAT1分子上第36位上的苏氨酸、第30位上亮氨酸有关。而OAT3分子和OAT1分子的第1、2跨膜区间的糖基化位点,可能与底物识别和膜结合有关。
  2.4 年龄因素、性别因素的影响
  青春期到绝经期前的女性血中尿酸浓度明显要低于男性,而老年男性的高尿酸血症患病率明显要大于同年龄段女性。与女性相比,男性的尿酸分泌和尿酸重吸收都要明显大于女性。但是目前还没有强有力的研究证据来彻底阐明尿酸肾转运机制和转运过程与性别有多少关联。同时,儿童很少出现高尿酸血症,而中老年患者却很容易出现高尿酸血症。但是年龄是否与尿酸在肾脏的分泌和重吸收有关,也没有明确的阐明[5]。
  2.5 激素的影响
  Kusuhara H,Sekine T,Utsunomiya-Tate研究认为[7-8]:激素对URAT1功能及尿酸水平也有显著影响,男性比女性更易患痛风,血尿酸水平有性别依赖性,尿酸水平性别差异是内分泌数据库中典型的性别差异之一,与肾脏内丙磺舒敏感的尿酸重吸收有性别依赖性的差别有关。   3 结语
  随着医学研究的逐步深入,会有越来越多的肾小管尿酸转运途径和转运体被发现。目前对于人肾脏尿酸转运机制及影响因素的研究,正在逐步地转为对于对其调控基因的研究,如何来调控基因,使之达到对尿酸的转运进行调节,是值得深入探讨的领域。另外,血尿酸浓度与尿酸在肾小管的转运密切相关,这样可以为临床上治疗遗传性低尿酸血症、高尿酸血症、痛风等疾病提供新的研究思路[9-10]。
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  [3] 吴镝,张萍,陈香美,等. 人肾尿酸转运蛋白1基因克隆、抗体制备及其在肾小管上皮细胞中的定位[J]. 解放军医学杂志,2005,30(5):397.
  [4] 洪权,吴镝,陈香美,等. 高血压病患者冠状动脉病变和血清尿酸水平的相关性研究[J]. 中华肾脏病杂志,2012,21(9):527.
  [5] 刘梅,施有为. 尿酸相关疾病及尿酸转运蛋白功能研究进展[J]. 广东医学,2012,13:2023-2026
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  [8] Kusuhara H,Sekine T,Utsunomiya-Tate N,et al. Molecular Clonin and Characterization of a New Multispecific Organic Anion Transporter from Rat Brain[J]. J Biol Chem,1999,274(19):13675-13680.
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  (收稿日期:2012-10-17)
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