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摘 要：近年来，随着人们生活品质大幅度提升。2型糖尿病（T2DM）的发病率逐年上升并出现年轻化的趋势，由此带来的并发症也是威胁健康的罪魁祸首。本文主要通过文献资料法，将对2型糖尿病之非酒精性脂肪肝进行综合分析，找出运动与Ala-Gln对非酒精性脂肪肝（NAFLD）的干预作用及其作用机制，以此为进一步研究运动对2型糖尿病NAFLD的影响提供有力理论指导。
关键词：2型糖尿病 非酒精性脂肪肝 有氧运动 Ala-Gln 机制
中图分类号：G804 文献标识码：A 文章编号：2095-2813（2018）08（b）-0143-03
Abstract： For the past few years， people’s quality of life has greatly improved. The incidence of type 2 diabetes mellitus （T2DM） has been rising year by year and appears to be younger. The resulting complications are also a culprit in health threats. This article mainly through the literature data method， will be a comprehensive analysis of non-alcoholic fatty liver in type 2 diabetes， to identify exercise and Ala-Gln on non-alcoholic fatty liver （NAFLD） intervention and its mechanism of action， as further To study the effects of exercise on type 2 diabetes NAFLD provides a strong theoretical guidance.
Key Words： T2DM； NAFLD； Exercise；Ala-Gln； Mechanism
大量臨床及流行病学研究显示，伴随着人们生活水平的提高，饮食结构的改变和人均寿命的延长，糖尿病（DM）的发病率呈现逐年上升的趋势，我国糖尿病患病率已由15年前的0.67%上升至9.21%，其中T2DM患者大约占总数的 90%以上。T2DM 以高血糖和胰岛素抵抗（IR）为突出特点的一种代谢异常性综合症，常伴随有脂代谢异常如脂质异位沉积。
1 2型糖尿病并发非酒精性脂肪肝形成机制及运动的干预作用
非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）被定义：非酒精和其他确定肝损伤原因导致的，以肝细胞弥漫性大泡脂肪为突出特征表现的，一种临床综合征。NAFLD的发病机理仍然不清楚，今天，主要的观点有：脂代谢异常、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、细胞因子、氧应激及脂质过氧化反应等。研究显示：脂质代谢紊乱被认为是NAFLD 发生的重要环节，肝脏作为脂质代谢中心器官，与外源性脂质（膳食）的消化与吸收，肝内脂蛋白的代谢、胆固醇的分解、转化等多个环节关联。日常饮食中的脂质以甘油三酯（triglyceride，TG）、胆固醇等为主，它们被胰脂肪酶、胆固醇酯酶等水解成游离胆固醇和脂肪酸，脂肪酸在肝脏被氧化，为机体提供能量，在合成 TG 等途径被利用[1]。
甾醇调节元件结合蛋白（SREBP -1c）充当主要的转录调节剂并可稳定脂质。有激活脂肪酸合成所需的所有基因的作用。增加蛋白水平，可直接活化参与脂肪酸合成的多种酶，如：ractFAS、硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD-1和乙酰辅酶A 羧化酶（ACC）等。碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）是一个脂质调控的新的重要基因[2]。分析FAS的启动子区可发现固醇调节元件（SRE）、碳水化合物反应元件（ChRE），由此可见，FAS 是SREBP - 1c和ChREBP 两种重要脂质调控基因的靶基因，可在转录水平受到他们的调节。已有研究证实，db /db小鼠肝脏上的SREBP - 1c 和ChREBP，无论是在mRNA 水平，还是在蛋白水平，均有明显增加。因此有理由推测，糖尿病状态下肝脏FAS表达的增加，索引推测SREBP - 1c 和ChREBP 都可以调控糖尿病肝脏FAS表达增加。实验结果证明：腺苷酸环化蛋白激酶（AMPK）是细胞内能量变化感受器，可调节细胞内糖、肪代谢的关键因子，第一可以增强下游线粒体功能、提高能量利用率；第二，它可以降低乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、FAS等酶的活性，抑制SREBP-lc和FAS的表达，减少脂肪合成，并增加脂肪酸氧化途径，从而降低脂肪合成酶肝。AMPK通路的所有损坏都会导致机体胰岛素抵抗和脂质异位沉积。研究表明，IR参与了肝脏“二次打击”，并贯穿着NAFLD发生发展的始终。IR被证实与NAFLD的首次打击（脂肪在肝脏实质细胞内的过度聚集）高度相关，且是NAFLD二次打击（氧化应激反应）的病理学基础。IR是指正常剂量的胰岛素产生处于一种病理生理状态，以胰岛素敏感组织（肌肉、脂肪组织、肝脏）葡萄糖摄取减少，糖氧化水平降低及肝葡萄糖输出增加为主要特点[3]。
目前对糖尿病大鼠肝脏SREBP和肝脂肪变性的研究表明：运动干预 6 周后，糖尿病大鼠肝脏SREBP含量降低，能阻止脂质在肝细胞内沉积，保护肝细胞功能完整，还可降低胰岛素抵抗，其中以中低强度有氧运动更优[4]。“动物研究结果显示，有氧运动可抑制高脂膳食大鼠肝脏 SREBP-1cmRNA 表达，16 周运动、饮食控制以及运动联合饮食控制，NAFLD 患者血浆SREBP-1c、RBP4、TNF-α水平存在差异，IR 水平下降，脂质代谢紊乱减轻，有利于NAFLD转归；结果表明有氧运动与饮食想结合的干预方式对NAFLD的效果更优。合理运动可提高机体的抗氧化能力，加快扫除自由基，预防脂肪肝的发生、发展。王梅等研究：中强度的游泳，能减少NAFLD模型大鼠血清TG水平和谷丙转氨酶活性，缓解肝脏脂肪变性程度。研究发现，骨骼肌运动需要内质网应激，其机制包括网状应激，糖尿病，胰岛素抵抗等运动相关性肥胖相关疾病的发生机制也与内质网应激有关。还有研究表明，7周运动和Res 均能改善T2DM 大鼠肝脏氧化应激和炎症反应，两者的综合作用优于单一作用，提示其作用机制可能是通过减少肝脏nSREBPs来降低肝脏的脂质沉积引起的氧化应激，最后阻止NF-kBp65 诱导的TNF-a 活化 。 2 谷氨酰胺对糖尿病并发非酒精性脂肪肝的干预作用
谷氨酰胺（Gln）是人体内最重要的氨基酸之一，占游离氨基酸总量的61%，其含量是人体游离氨基酸库中游离氨基酸含量最丰富，有维持体内酸碱平衡、保护小肠粘膜上皮结构和功能，保持组织中抗氧化能力的贮备、机体免疫等重要功能[5]。Gln是应激环境下的必需氨基酸，当机体处于高分解代谢状态时，Gln的消耗显著增加，导致组织、血液中、和细胞内Gln缺乏。谷胱甘肽（GSH）在人体内充当非酶促抗氧化剂。一方面可保护巯基酶的活性，另一方面在谷胱甘肽过氧化物酶的催化下使超氧阴离子、过氧化氢和脂质过氧化物变成低毒性物质，在保护生物膜及生物大分子免受自由基损伤方面具有非常重要的作用。近年来，大量的研究证实，Gln强化的营养支持具有改进人体新陈代谢、氮平衡、增加蛋白质合成、淋巴细胞总数、改善免疫状况，还可以保护，维持肠道功能的作用，减少机体的毒素、高脂血症和炎性反应。补充外源性Gln有助于提高力竭性运动大鼠肝脏组织中的GSH含量，抑制细胞膜脂质过氧化反应、减少MDA的生成。
一些研究还发现，Gln与T2DM有密切的关系。肥胖及T2DM患者体内Gln降低。同时，补充Gln可增加正常人、肥胖及T2DM患者循环中血清胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的水平。饭后，GLP-1快速强力刺激INS中肠道激素的释放，GLP-1刺激INS分泌有血糖依赖性，并减少胃的排空和胰高血糖素的分泌，来发挥降血糖效应。长期有氧运动干预或Gln補剂可显著减少T2DM大鼠骨骼肌炎症因子NF-κB、过氧化物酶（MPO）及单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的基因表达，增加GLP-1及INS的分泌量，降低空腹血糖（FBG）值。运动联合Gln补剂，减少了T2DM骨骼肌产生炎症因子、增加GLP-1及减少FBG的效应比运动或Gln单一作用效果好，INS分泌的影响与单纯运动或Gln补充类似。与Gln的水溶解度低，在水溶液中不稳定，当加热灭菌时会生成有毒的焦谷氨酸和氨，导致应用时受到限制。丙氨酰谷氨酰胺（Ala-Gln）是由丙氨酸（Ala）和Gln形成的二肽，既可弥补Gln的这些不足，并可被机体快速有效地分解为Ala和Gln，被机体利用，没有任何有氧运动干预和Ala-GLn补充剂的毒副作用，肝脏中的FAS、SREBP-1c、TG水平降低，进而说明大鼠的肝脏脂肪化向好的方向转变，非酒精性脂肪肝得到了一定的改善。
综上所述，我们假设随着T2DM的发生、发展，血糖显著升高，IR更加严重，进而加重脂代谢紊乱，通过各种途径使肝脏中的SREBP-1c信号通路中关键调节物质SREBP-1c、FAS、肝脏TG含量、TC水平表达增加，加重了脂肪肝的程度。通过有氧运动的干预和Ala-GLn补充，肝脏中的FAS、SREBP-1c、TG水平降低，进而说明大鼠的肝脏脂肪化向好的方向转归，非酒精性脂肪肝得到了一定的改善。
参考文献
[1] Barish GD， Evans RM. PPARs and LXRs： atherosclerosis goes nuclear. Trends Endocrinol Metab 2004，15（4）：158-65.
[2] Yamashita H，Takenoshita M，Sakurai M，et al.A glucose-responsive transcription factor that regulates carbohydrate metabolism in the liver[J]Proc Natl Acad SciUSA，2001，98（ 16） ： 9116-9121.
[3] De Meyts P， Whittaker J. Structural biology of insulin and IGF113 receptors： implications for drug design. Nat Rev Drug Discov，2002，1（10）：796-783.
[4] 徐国琴，陈晓彬，孟艳，等.不同强度有氧运动对糖尿病大鼠肝脏SREBP及肝脂肪变的影响[J].山东体育学院学报，2012，28（6）：59-63，67.
[5] Gwen T.glutamine triggers and potentiates glucagon-like peptide-1 secretion by raising cytosolic Ca2 and Camp [J]. Endocrinology，2011，152（2）：405-413.
关键词：2型糖尿病 非酒精性脂肪肝 有氧运动 Ala-Gln 机制
中图分类号：G804 文献标识码：A 文章编号：2095-2813（2018）08（b）-0143-03
Abstract： For the past few years， people’s quality of life has greatly improved. The incidence of type 2 diabetes mellitus （T2DM） has been rising year by year and appears to be younger. The resulting complications are also a culprit in health threats. This article mainly through the literature data method， will be a comprehensive analysis of non-alcoholic fatty liver in type 2 diabetes， to identify exercise and Ala-Gln on non-alcoholic fatty liver （NAFLD） intervention and its mechanism of action， as further To study the effects of exercise on type 2 diabetes NAFLD provides a strong theoretical guidance.
Key Words： T2DM； NAFLD； Exercise；Ala-Gln； Mechanism
大量臨床及流行病学研究显示，伴随着人们生活水平的提高，饮食结构的改变和人均寿命的延长，糖尿病（DM）的发病率呈现逐年上升的趋势，我国糖尿病患病率已由15年前的0.67%上升至9.21%，其中T2DM患者大约占总数的 90%以上。T2DM 以高血糖和胰岛素抵抗（IR）为突出特点的一种代谢异常性综合症，常伴随有脂代谢异常如脂质异位沉积。
1 2型糖尿病并发非酒精性脂肪肝形成机制及运动的干预作用
非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）被定义：非酒精和其他确定肝损伤原因导致的，以肝细胞弥漫性大泡脂肪为突出特征表现的，一种临床综合征。NAFLD的发病机理仍然不清楚，今天，主要的观点有：脂代谢异常、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、细胞因子、氧应激及脂质过氧化反应等。研究显示：脂质代谢紊乱被认为是NAFLD 发生的重要环节，肝脏作为脂质代谢中心器官，与外源性脂质（膳食）的消化与吸收，肝内脂蛋白的代谢、胆固醇的分解、转化等多个环节关联。日常饮食中的脂质以甘油三酯（triglyceride，TG）、胆固醇等为主，它们被胰脂肪酶、胆固醇酯酶等水解成游离胆固醇和脂肪酸，脂肪酸在肝脏被氧化，为机体提供能量，在合成 TG 等途径被利用[1]。
甾醇调节元件结合蛋白（SREBP -1c）充当主要的转录调节剂并可稳定脂质。有激活脂肪酸合成所需的所有基因的作用。增加蛋白水平，可直接活化参与脂肪酸合成的多种酶，如：ractFAS、硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD-1和乙酰辅酶A 羧化酶（ACC）等。碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）是一个脂质调控的新的重要基因[2]。分析FAS的启动子区可发现固醇调节元件（SRE）、碳水化合物反应元件（ChRE），由此可见，FAS 是SREBP - 1c和ChREBP 两种重要脂质调控基因的靶基因，可在转录水平受到他们的调节。已有研究证实，db /db小鼠肝脏上的SREBP - 1c 和ChREBP，无论是在mRNA 水平，还是在蛋白水平，均有明显增加。因此有理由推测，糖尿病状态下肝脏FAS表达的增加，索引推测SREBP - 1c 和ChREBP 都可以调控糖尿病肝脏FAS表达增加。实验结果证明：腺苷酸环化蛋白激酶（AMPK）是细胞内能量变化感受器，可调节细胞内糖、肪代谢的关键因子，第一可以增强下游线粒体功能、提高能量利用率；第二，它可以降低乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、FAS等酶的活性，抑制SREBP-lc和FAS的表达，减少脂肪合成，并增加脂肪酸氧化途径，从而降低脂肪合成酶肝。AMPK通路的所有损坏都会导致机体胰岛素抵抗和脂质异位沉积。研究表明，IR参与了肝脏“二次打击”，并贯穿着NAFLD发生发展的始终。IR被证实与NAFLD的首次打击（脂肪在肝脏实质细胞内的过度聚集）高度相关，且是NAFLD二次打击（氧化应激反应）的病理学基础。IR是指正常剂量的胰岛素产生处于一种病理生理状态，以胰岛素敏感组织（肌肉、脂肪组织、肝脏）葡萄糖摄取减少，糖氧化水平降低及肝葡萄糖输出增加为主要特点[3]。
目前对糖尿病大鼠肝脏SREBP和肝脂肪变性的研究表明：运动干预 6 周后，糖尿病大鼠肝脏SREBP含量降低，能阻止脂质在肝细胞内沉积，保护肝细胞功能完整，还可降低胰岛素抵抗，其中以中低强度有氧运动更优[4]。“动物研究结果显示，有氧运动可抑制高脂膳食大鼠肝脏 SREBP-1cmRNA 表达，16 周运动、饮食控制以及运动联合饮食控制，NAFLD 患者血浆SREBP-1c、RBP4、TNF-α水平存在差异，IR 水平下降，脂质代谢紊乱减轻，有利于NAFLD转归；结果表明有氧运动与饮食想结合的干预方式对NAFLD的效果更优。合理运动可提高机体的抗氧化能力，加快扫除自由基，预防脂肪肝的发生、发展。王梅等研究：中强度的游泳，能减少NAFLD模型大鼠血清TG水平和谷丙转氨酶活性，缓解肝脏脂肪变性程度。研究发现，骨骼肌运动需要内质网应激，其机制包括网状应激，糖尿病，胰岛素抵抗等运动相关性肥胖相关疾病的发生机制也与内质网应激有关。还有研究表明，7周运动和Res 均能改善T2DM 大鼠肝脏氧化应激和炎症反应，两者的综合作用优于单一作用，提示其作用机制可能是通过减少肝脏nSREBPs来降低肝脏的脂质沉积引起的氧化应激，最后阻止NF-kBp65 诱导的TNF-a 活化 。 2 谷氨酰胺对糖尿病并发非酒精性脂肪肝的干预作用
谷氨酰胺（Gln）是人体内最重要的氨基酸之一，占游离氨基酸总量的61%，其含量是人体游离氨基酸库中游离氨基酸含量最丰富，有维持体内酸碱平衡、保护小肠粘膜上皮结构和功能，保持组织中抗氧化能力的贮备、机体免疫等重要功能[5]。Gln是应激环境下的必需氨基酸，当机体处于高分解代谢状态时，Gln的消耗显著增加，导致组织、血液中、和细胞内Gln缺乏。谷胱甘肽（GSH）在人体内充当非酶促抗氧化剂。一方面可保护巯基酶的活性，另一方面在谷胱甘肽过氧化物酶的催化下使超氧阴离子、过氧化氢和脂质过氧化物变成低毒性物质，在保护生物膜及生物大分子免受自由基损伤方面具有非常重要的作用。近年来，大量的研究证实，Gln强化的营养支持具有改进人体新陈代谢、氮平衡、增加蛋白质合成、淋巴细胞总数、改善免疫状况，还可以保护，维持肠道功能的作用，减少机体的毒素、高脂血症和炎性反应。补充外源性Gln有助于提高力竭性运动大鼠肝脏组织中的GSH含量，抑制细胞膜脂质过氧化反应、减少MDA的生成。
一些研究还发现，Gln与T2DM有密切的关系。肥胖及T2DM患者体内Gln降低。同时，补充Gln可增加正常人、肥胖及T2DM患者循环中血清胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的水平。饭后，GLP-1快速强力刺激INS中肠道激素的释放，GLP-1刺激INS分泌有血糖依赖性，并减少胃的排空和胰高血糖素的分泌，来发挥降血糖效应。长期有氧运动干预或Gln補剂可显著减少T2DM大鼠骨骼肌炎症因子NF-κB、过氧化物酶（MPO）及单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的基因表达，增加GLP-1及INS的分泌量，降低空腹血糖（FBG）值。运动联合Gln补剂，减少了T2DM骨骼肌产生炎症因子、增加GLP-1及减少FBG的效应比运动或Gln单一作用效果好，INS分泌的影响与单纯运动或Gln补充类似。与Gln的水溶解度低，在水溶液中不稳定，当加热灭菌时会生成有毒的焦谷氨酸和氨，导致应用时受到限制。丙氨酰谷氨酰胺（Ala-Gln）是由丙氨酸（Ala）和Gln形成的二肽，既可弥补Gln的这些不足，并可被机体快速有效地分解为Ala和Gln，被机体利用，没有任何有氧运动干预和Ala-GLn补充剂的毒副作用，肝脏中的FAS、SREBP-1c、TG水平降低，进而说明大鼠的肝脏脂肪化向好的方向转变，非酒精性脂肪肝得到了一定的改善。
综上所述，我们假设随着T2DM的发生、发展，血糖显著升高，IR更加严重，进而加重脂代谢紊乱，通过各种途径使肝脏中的SREBP-1c信号通路中关键调节物质SREBP-1c、FAS、肝脏TG含量、TC水平表达增加，加重了脂肪肝的程度。通过有氧运动的干预和Ala-GLn补充，肝脏中的FAS、SREBP-1c、TG水平降低，进而说明大鼠的肝脏脂肪化向好的方向转归，非酒精性脂肪肝得到了一定的改善。
参考文献
[1] Barish GD， Evans RM. PPARs and LXRs： atherosclerosis goes nuclear. Trends Endocrinol Metab 2004，15（4）：158-65.
[2] Yamashita H，Takenoshita M，Sakurai M，et al.A glucose-responsive transcription factor that regulates carbohydrate metabolism in the liver[J]Proc Natl Acad SciUSA，2001，98（ 16） ： 9116-9121.
[3] De Meyts P， Whittaker J. Structural biology of insulin and IGF113 receptors： implications for drug design. Nat Rev Drug Discov，2002，1（10）：796-783.
[4] 徐国琴，陈晓彬，孟艳，等.不同强度有氧运动对糖尿病大鼠肝脏SREBP及肝脂肪变的影响[J].山东体育学院学报，2012，28（6）：59-63，67.
[5] Gwen T.glutamine triggers and potentiates glucagon-like peptide-1 secretion by raising cytosolic Ca2 and Camp [J]. Endocrinology，2011，152（2）：405-413.