目的：雷公藤提取物在我国用来治疗多种疾病，尤其是自身免疫性疾病和炎症，然而因其较窄的治疗窗和潜在的多器官毒性限制了其临床广泛应用。有体外研究提示肝脏P450酶CYP3A4和CYP2C19可能参与雷公藤的主要活性成分雷公藤甲素的代谢，但肝脏微粒体对雷公藤甲素的生物转化作用是代谢活化还是代谢解毒，其与雷公藤甲素的毒性作用关系如何尚不明确。本研究旨在阐明肝脏P450酶代谢作用与雷公藤甲素毒性产生的关系。 方法：应用肝脏特异性NADPH-细胞色素P450还原酶特异性敲除小鼠（liver-Cpr-nullmice，KO）模型，通过比较KO小鼠与野生型（wild-type，WT）小鼠单次口服雷公藤甲素0.5mg/kg，1.0mg/kg后一般毒性反应、代谢动力学，组织分布参数变化和代谢组学变化，研究了肝脏P450酶活性缺失对雷公藤甲素所致毒性的影响。 结果：雷公藤甲素0.5mg/kg即可引起KO小鼠在5天内全部死亡，而WT小鼠观察7天仍全部存活。其他主要毒性反应表现为消化道系统、泌尿系统、血液循环系统、生殖系统、免疫系统等多脏器的损伤。与WT小鼠相比，KO小鼠的毒性反应和病理组织学观察所见病变程度更为严重。血浆药代动力学变化和组织分布动力学表明，与WT小鼠相比，雷公藤甲素在KO小鼠体内的清除速率明显减慢，各主要毒性靶器官肝脏、肾脏和脾脏等组织分布含量明显升高。 结论：雷公藤甲素可导致机体多脏器损伤，肝脏P450酶决定了体内雷公藤甲素的清除和组织分布，其对雷公藤甲素的生物转化主要是代谢解毒作用。研究提示临床应用时需要注意雷公藤甲素的剂量和配伍，以避免由于药物相互作用而发生不良反应。