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肝细胞是肝脏中的主要实质细胞,占肝脏细胞总数的60—80%,主要通过表达多种受体,参与信号调节网络,发挥合成和代谢功能。肝脏以往天然免疫研究主要集中于非实质细胞,比如T淋巴细胞、NK,DC、KC,HSC等,而目前研究发现肝脏实质细胞——肝细胞经常接触各类病原体,并对病原体的入侵做出反应,同样在天然免疫应答中起重要作用,并成为近年来关于肝脏免疫功能研究的热点。天然免疫系统作为抵御病原微生物入侵的第一道防线,在机体免疫应答反应中起重要作用。既往研究报道天然免疫细胞通过PRRs识别PAMPs或者DAMPs,通过IFN等细胞因子,激发机体免疫反应,从而发挥免疫调节作用。PRRs主要包括TLRs、RLRs和NLRs。肝细胞作为非免疫细胞,同样表达上述受体。RIG样受体通过感受器识别RNA病毒,活化转录因子TNF,产生IFN-1,诱导抗病毒基因表达,从而激发细胞内免疫反应,最终发挥抗病毒效应。NOD样受体家族成员(NLR1、NLR2和NLR3)主要表达于肝细胞,通过识别微生物组分和DAMP,参与天然免疫过程。NOD1配体(C12-iEDAP)可刺激鼠原代肝细胞,诱导活化NF-κB,激活MAPK,表达趋化因子CCL5和CXC趋化因子配体1(CXCL1)。此外,该配体还可合并IFN-γ诱导肝细胞表达iNOS,产生NO,但NOD2配体并不能直接活化肝细胞,需要与TLR配体(LPS或者polyI:C)协同作用,诱导NF-κB和MAPK活化,增强天然免疫反应。NLR3通过募集ASC到PYD结构域,活化炎性小体,继而活化Caspase-1,诱导产生IL-1β和IL-18。另外,NLR3还可以影响JAK2-STAT3信号通路。肝细胞表面的TLRs可与病毒相互作用,激发机体天然免疫反应,最终清除病毒感染,但病毒的某些成分(比如NS5A)可破坏机体免疫系统,从而造成免疫逃逸的发生,导致机体出现慢性持续性感染。综上所述,肝细胞参与天然免疫过程已有初步报道,但其作用的研究尚未深入。深入研究肝细胞在天然免疫中的作用,有助于深刻了解肝脏的免疫功能。