以万古霉素为代表的糖肽类抗生素一直以来被认为是能够有效对付革兰阳性菌的“最后一道防线”,细菌耐药性的迅速发展导致了万古霉素敏感性降低,开发新型糖肽类抗生素尤显紧迫性.LYWW01是本公司自主开发的新型三糖结构糖肽分子,具有与万古霉素类似的骨架和修饰位点,在糖肽结构中的N4氨基上通过还原烷基化引入亲脂性侧链是半合成糖肽最重要的修饰手段,文献报道类似糖肽的该反应主要存在收率低、环境不友好和不适宜大量投料等问题.本文的目的是研究和提高LYWW01的N4氨基还原烷基化反应的选择性,利用优选反应条件合成新型糖肽类衍生物,测定其体外抗菌活性.本文首先考察了不同溶剂和还原剂的反应情况,用HPLC方法对主要产物(N4产物、N1产物和N1,N4产物)以及剩余原料进行含量分析.通过筛选,确定了以甲醇/N,N-二甲基甲酰胺=1∶1、硼烷叔丁胺为优选的溶剂和还原剂；然后,本文对醛的用量进行了筛选,确定了优选的醛用量为1.3倍；接着又对反应的温度进行了优化,证实了缩合温度升高会导致该反应选择性降低,最终确定45℃和室温分别为优选的缩合温度和还原温度.利用优选条件进行了醛底物的扩展,合成了6个N4烷基化衍生物,并用微量肉汤稀释法测试了其体外抗耐药菌活性.本文确立了以甲醇/N,N-二甲基甲酰胺=1∶1为溶剂、硼烷叔丁胺为还原剂、1.3倍醛用量、缩合温度45℃、还原温度为室温的最优反应条件,优化结果使目标产物的含量提升至61.4％,同分异构体副产物(N1产物)大大降至0.3％.合成了6个N4还原烷基化衍生物,所有扩展的底物(醛)在优选条件下均可顺利反应,并以良好或优异的收率得到相应的衍生物.在万古霉素耐药肠球菌(VRE)和甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)的体外抗菌试验中发现,所获得的衍生物对VRE的抑制活性大幅超过万古霉素(64～256倍),对MRSA具有较高抑制活性(MIC：0.5～2.0μg/mL).本文化学合成采用硼烷叔丁胺为还原剂,相较现有的氰基硼氢化钠对环境更为友好,优选工艺适合各种底物,分离纯化采用的市售反相聚合物填料,能实现快速高效的分离,也适宜大量投料,解决了糖肽类该反应现有的选择性差、规模小、环境不友好等问题；本文合成的衍生物具有显著优于万古霉素的VRE抑制活性以及相当于或略优于万古霉素的MRSA抑制活性,值得进一步研究.