【摘 要】
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目的 胶质瘤是成人原发性脑肿瘤中最常见的恶性肿瘤,预后较差.大约80％的胶质瘤显示有丝分裂原激活酶(MAPK)通路的改变,MAPK 基因决定侵袭性或增殖性表型的选择.然而,目前靶向特异性MAPKs 的抑制剂对胶质瘤的治疗效果尚未见报道.ZDHHC17(zinci-finger DHHC-type containing 17)属于棕榈酰转移酶(PATs),是用来催化棕榈酸酯与其他蛋白底物的结合.这种
【机 构】
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中国科学院合肥物质科学研究院;中国科学院合肥肿瘤医院
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目的 胶质瘤是成人原发性脑肿瘤中最常见的恶性肿瘤,预后较差.大约80％的胶质瘤显示有丝分裂原激活酶(MAPK)通路的改变,MAPK 基因决定侵袭性或增殖性表型的选择.然而,目前靶向特异性MAPKs 的抑制剂对胶质瘤的治疗效果尚未见报道.ZDHHC17(zinci-finger DHHC-type containing 17)属于棕榈酰转移酶(PATs),是用来催化棕榈酸酯与其他蛋白底物的结合.这种翻译修饰在调控蛋白质的转运、亚细胞定位、稳定性、与效应器的相互作用等方面发挥着重要的作用.此外,目前的许多研究表明,DHHC 蛋白及其底物在肿瘤发生,尤其是在恶性胶质瘤的发展和进展中发挥着关键作用.ZDHHC17 是位于染色体11q12.1 上一个新的胶质瘤易感性位点.ZDHHC17 表现出PAT 的作用,特别是对H-RAS 等蛋白可以发生棕榈酰化修饰,并且它的过度表达可以使细胞在小鼠体内迅速形成肿瘤.不过,ZDHHC17 在胶质瘤生长和进展中的关键作用还不清楚.方法 本研究利用人胶质瘤细胞系、胶质瘤干细胞、Xenograft 移植瘤模型、胶质瘤组织芯片,分别从体内与体外两个方面探究ZDHHC17 在胶质瘤中的功能作用.利用Transwell 迁移实验、流式细胞术和菌落形成实验来研究肿瘤细胞的运动性和侵袭性,以及细胞周期和增殖的变化.采用Co-IP和GST pulldown 技术研究ZDHHC17 作用机理.结果 ZDHHC17 在胶质瘤中表达上调并与MAPK 活化协调,ZDHHC17 与MAP2K4 和p38/JNK 相互作用,构建MAPK 激活和恶性进展的信号调控蛋白复合物.值得注意的是,ZDHHC17-MAP2K4-JNK/p38 复合物通过促进胶质瘤细胞的致瘤性和胶质瘤干细胞的自我更新,促进胶质瘤的发生和恶性进展.此外,我们还鉴定了一种小分子Genistein,作为一种特殊的抑制剂,可以破坏ZDHHC17-MAP2K4 复合物的形成,抑制胶质瘤细胞增殖和胶质瘤干细胞的自我更新.Genistein 并且表现出一定的靶向治疗胶质瘤的临床潜力.结论 因此,我们的研究发现,ZDHHC17-MAP2K4 蛋白复合物在神经胶质瘤发生及恶性进展中的重要功能,并以此为依据,筛选出Genistein 这一个针对胶质瘤的潜在药物.
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