【摘 要】
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目的：阿尔兹海默病(Alzheimers disease,AD)又称老年性痴呆,是一种渐进性神经退行性疾病.该病患者的主要临床特征为进行性的记忆损伤、认知功能障碍以及智力下降等.AD 多发于65 岁以上老年人,其发病率随年龄增长而上升,对老年人健康产生极大威胁.该病的发病机制尚不明了,目前主要有以下几种假说：即Aβ 假说、Tau 假说、氧化应激假说、胆碱能假说等.现已上市的AD 治疗药物如加兰他敏
【机 构】
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四川大学化学工程学院,成都,610065
【出 处】
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2017年中国药学大会暨第十七届中国药师周
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目的：阿尔兹海默病(Alzheimers disease,AD)又称老年性痴呆,是一种渐进性神经退行性疾病.该病患者的主要临床特征为进行性的记忆损伤、认知功能障碍以及智力下降等.AD 多发于65 岁以上老年人,其发病率随年龄增长而上升,对老年人健康产生极大威胁.该病的发病机制尚不明了,目前主要有以下几种假说：即Aβ 假说、Tau 假说、氧化应激假说、胆碱能假说等.现已上市的AD 治疗药物如加兰他敏(Galanthamine)等绝大部分是基于胆碱能假说的乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)抑制剂,该类药物通过增加脑内神经递质乙酰胆碱(Acetylcholine,ACh)的含量来改善患者的认知功能障碍.越来越多的研究表明,丁酰胆碱酯酶(Butyrocholinesterase,BChE)对AD 症晚期患者脑内ACh 水平的影响要强于AChE.因此,在AD 症晚期选择性丁酰胆碱酯酶或双重胆碱酯酶抑制剂的疗效将强于乙酰胆碱酯酶抑制剂.中药白及为兰科植物白及Bletilla striata(Thunb)Reichb.F 的干燥块茎,主要分布于我国的陕西、甘肃、四川及贵州等地,具有清热、止血、抗菌和抗溃疡等药理作用.本课题组前期研究发现,白及的95％乙醇提取物具有较高的选择性BChE 抑制活性(100 μg/mL 下抑制率达91.5％),用不同极性溶剂萃取乙醇提取物,发现乙酸乙酯(EA)部位提取物具有最强的选择性丁酰胆碱酯酶(BChE)抑制活性(IC50 = 2.30μg/mL),确定该部位为白及丁酰胆碱酯酶(BChE)抑制的活性部位.为进一步确认该活性部分中的BChE 活性的抑制成分,我们以Ellman 法为指导对该部位进行了系统的活性导向分离,并使用Autodock 软件对所得化合物与人丁酰胆碱酯酶(PDB ID：1P0i)之间的相互作用进行研究.方法：利用Ellman 比色法对不同溶剂萃取物及分离得到的化合物进行AChE/BChE 抑制活性评价；应用硅胶、MCI 大孔吸附树脂及Hw-40 凝胶柱色谱法以及制备薄层色谱(PTLC)法并辅以BChE 抑制活性指导对白及乙酸乙酯(EA)部位进行系统的分离纯化；利用Autodock 软件对化合物与1P0i 之间进行分子对接研究.结果：从白及的乙酸乙酯部位共分离得到7 个化合物(其中联苄类1 个,菲类1 个,9,10-二氢菲类3 个,酚酸类化合物1 个,酯类化合物1 个),进一步利用一维及二维NMR 以及MS 等方法 确定它们的结构分别为9,10-dihydro-3,4-dimethoxy-2,7-phenanthrenediol(1)、4-hydroxybenzenepropanoic acid(2)、coelonin(3)、batatasin Ⅲ(4)、2,7-dihydroxy-3,4-dimethoxyphenanthrene(5)、caffeic acid methyl ester(6)及9,10-dihydro-8-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-7-methoxy-2,5-phenanthrenediol(7).胆碱酯酶抑制活性测试结果 显示,化合物1、3、5 和7 具有较强的BChE抑制活性(IC50 值分别为12.86、9.12、15.14 及4.93 μmol/L),且化合物1、3 和7 的活性强于阳性对照药加兰他敏(IC50= 13.18 μmol/L).化合物1、3、5 和7 与BChE 的分子对接模拟结果 显示,相比化合物1、3 和5,化合物7 的最优对接构象打分值最高.分析该化合物的对接构象发现,其对羟基苄基结构使其能进入到BChE 活性位点谷,并与催化三联体之一的His438 产生氢键作用.结论：化合物1、3、5 和7 在体外具有较强的BChE 抑制活性,菲类母核上的对羟基苄基取代基可与BChE 活性中心产生相互作用,从而大大提高了化合物抑制BChE 的活性,研究结果 为菲类母核抑制剂的进一步结构修饰提供了一定的指导.
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