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研究背景:阿尔茨海默症(AD)是一种中枢神经系统退行性疾病,其中10%左右患者属于家族性AD,而β-淀粉样前体蛋白基因(APP)以及早老素基因(Presenilin,Ps)的突变是导致家族性AD最主要的原因之一。早老素基因的表达失调被证明能在多种动物模型中引起严重的神经退行性病变和全身性炎症等。但至今Ps基因与AD的关系及其作用的分子机理尚不清楚。目的:本研究着重探索嘌呤类受体P2X7参与的炎症反应在PS2相关AD中的作用。方法与结果:利用Aβ的毒性片段Aβ25-35、LPS以及两者联合注射小鼠(同窝出生的PS2基因敲除鼠和野生型基因鼠)双侧侧脑室的方式建立AD小鼠模型,以假手术和侧脑室注射脑脊液作为对照。采用水迷宫实验来评价小鼠空间学习记忆能力,实验发现三种注射方式的实验组小鼠与对照组相比其认知能力和记忆能力都出现下降,而PS2基因敲除鼠表现出来的损伤更为严重。脑切片尼氏染色结果显示,实验组小鼠海马部位的尼氏小体明显减少,说明其神经细胞出现损伤。脑切片的免疫组化结果显示,AD模型小鼠的皮层和海马出现小胶质细胞和星形胶质细胞增生现象。利用ELISA方法检测了小鼠脑匀浆蛋白和血清炎症因子,发现IL-1α,IL-1β,TNFα,IL-6较对照组都有明显升高,而PS2基因敲除鼠的炎症因子略高于野生型基因鼠。另外,采用免疫组化技术发现PS2基因敲除小鼠的皮层和海马中P2X7受体表达升高,并与神经细胞和小胶质细胞存在明显的共定位。分离小鼠的原代小胶质细胞,采用Aβ、LPS以及两者联合刺激下,PS2敲除鼠的原代小胶质细胞表达的IL-1α、IL-1β、CCL2、TNFα、IL-6等在转录水平和蛋白水平均高于野生型小鼠,并且此现象可以被P2X7受体的特异性抑制剂oATP抑制,说明P2X7参与了该过程的调控。于是本研究通过在小鼠侧脑室注射Aβ和LPS的同时注射P2X7受体的特异性抑制剂oATP或BBG。水迷宫实验结果表明,oATP和BBG能够减轻Aβ与LPS对小鼠空间学习记忆能力的损伤。结论:PS2基因缺失使小鼠在Aβ和LPS的刺激下表现出更弱的空间学习记忆能力,而该过程是通过PS2基因缺失上调嘌呤类受体P2X7而引起更加强烈的炎症引起的,抑制P2X7能够减弱AD症状。因此,本研究为治疗阿尔兹海默症提供了新的思路。