下丘脑-垂体-肾上腺(Hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)是机体重要的神经内分泌轴之一,在出生前、后机体的应激反应中发挥着不可替代的作用,也是影响个体健康与发育的关键因素之一.HPA轴对机体的有利作用必须建立在精确的发育时间点,以及合适的糖皮质激素(glucocorticoids,GCs)浓度基础之上.否则,相应器官的发育过程将脱离正常轨道而走上异常编程过程.越来越多的研究表明,HPA轴的功能异常与机体的病理状态及疾病密切相关,且HPA轴功能异常以及某些特定成年疾病均与孕期不良宫内环境(如孕期外源物暴露)有关.已证实,孕期外源物暴露可通过改变母体状态或损伤胎盘间接影响胎儿发育,这些外源物包括环境毒物(如烟雾、二氧化硫、一氧化碳等)、药物(如人工合成糖皮质激素),以及食品饮料类(如乙醇和咖啡因).部分分子量小、脂溶性高的外源物(如咖啡因、尼古丁、乙醇和地塞米松)也可以通过胎盘到达胎儿体内,直接影响胎儿发育.这些因素可导致胎儿HPA轴发育编程改变,表现为成年期HPA轴的低基础活性和高应激敏感性,从而使个体对神经精神性疾病(如抑郁症、精神分裂症等)和代谢性疾病(如高血压、糖尿病、非酒精性脂肪肝等)易感性增加."母源性GC过暴露"可能正是胎儿HPA轴编程改变的主要起始因素.同时,外源物可以直接诱导胎儿发育期关键基因(如海马糖皮质激素受体、2型11β羟类固醇脱氢酶,肾上腺急性甾体调节蛋白等)的表观遗传学修饰和表达改变,也可通过原位氧化代谢直接损伤胎肾上腺.这些可能是外源物诱导胎儿HPA轴发育编程改变的主要机制.