【摘 要】
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控制有丝分裂可促使细胞死亡以抑制肿瘤。激酶在有丝分裂过程中发挥着重要的作用,并过量表达于许多肿瘤中[1]。Polo-like kinase(PLK)是一类高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶
【机 构】
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北京大学定量生物学中心; 北京大学化学与分子工程学院;
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控制有丝分裂可促使细胞死亡以抑制肿瘤。激酶在有丝分裂过程中发挥着重要的作用,并过量表达于许多肿瘤中[1]。Polo-like kinase(PLK)是一类高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族[2]。PLK1和PLK4的抑制剂有望成为抗癌药物。PLK1由603个氨基酸残基组成,可分为Kinase Domain(KD)和Polo-box Domain(PBD)两个结构域,两者相互抑制[3]。目前已报道的PLK1小分子抑制剂大部分是ATP结合位点的竞争抑制剂,作用专一性较差[4]。我们开展了新型PLK1抑制剂的研究,首先设计作用于PLK1的KD和PBD结构域的蛋白-蛋白界面抑制剂,获得了IC50约为40μM的化合物。实验表明该类抑制剂通过增强结构域间的相互结合,抑制了PLK1的激酶活性。基于Hansch聚类分析对该化合物进行结构优化,合成了32个新化合物。其体外和细胞水平上的活性测定正在进行之中。
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