【摘 要】
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目的：验证一个新的抑制蛋白酶降解的肽类药物设计思路的可行性,同时,寻找新的长效GnRH拮抗剂的候选化合物。方法：根据蛋白酶和它的底物或抑制剂之间分别形成的过渡态复合物的共性和不同,提出了一个新的抑制蛋白酶降解的肽类药物设计思路.将氨基、氨基甲酰基、脲基、乙酰氨基等易形成氢键的基团引入到GnRH拮抗剂的N端和6位来测试该策略的可行性,用相应的模型评价了这些基团对GnRH拮抗剂抗蛋白酶降解能力及生物活
【机 构】
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军事医学科学院毒物药物研究所,北京市太平路27号,北京,100850 沈阳药科大学制药工程学院,沈
【出 处】
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第九届全国青年药学工作者最新科研成果交流会
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目的：验证一个新的抑制蛋白酶降解的肽类药物设计思路的可行性,同时,寻找新的长效GnRH拮抗剂的候选化合物。
方法：根据蛋白酶和它的底物或抑制剂之间分别形成的过渡态复合物的共性和不同,提出了一个新的抑制蛋白酶降解的肽类药物设计思路.将氨基、氨基甲酰基、脲基、乙酰氨基等易形成氢键的基团引入到GnRH拮抗剂的N端和6位来测试该策略的可行性,用相应的模型评价了这些基团对GnRH拮抗剂抗蛋白酶降解能力及生物活性的影响。
结果：在同样的剂量下,修饰肽比模型肽具有更长的体外半衰期和体内作用时间.特别是N端是Cbm修饰,6位是D—Phe(AcNH)的化合物3d,与模型化合物la相比(T1/2=9·3 h；体内作用时间：8 h),体外对蛋白酶的抑制能力(T1/2>100 h)和体内作用时间(体内作用时间：72 h)均有明显提高。
结论：实验结果证实了所提出的抗蛋白酶降解肽类药物设计思路的可行性,同时,也得到了新的长效GnRH拮抗剂的候选化合物。
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