【摘 要】
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目的:EGFR活化突变非小细胞肺癌患者对TKI的有效率显著已达成共识,但是临床上也存在部分突变患者对TKI原发性耐药,而少数野生型患者却获得部分缓解;此外,经TKI治疗后,原发灶和转移灶对药物反应不一致(mixed response)也是普遍存在的现象.肺癌人群中不同个体肿瘤间生物学特性的差异是个体化治疗的基础,而同一个体内不同区域肿瘤细胞之间的异质性,则可能是治疗敏感性差异和获得性耐药的原因之一
【机 构】
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广东省肺癌研究所 广东省人民医院 广东省医学科学院 510080广州
【出 处】
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中国抗癌学会肺癌专业委员会第十二届全国肺癌学术大会
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目的:EGFR活化突变非小细胞肺癌患者对TKI的有效率显著已达成共识,但是临床上也存在部分突变患者对TKI原发性耐药,而少数野生型患者却获得部分缓解;此外,经TKI治疗后,原发灶和转移灶对药物反应不一致(mixed response)也是普遍存在的现象.肺癌人群中不同个体肿瘤间生物学特性的差异是个体化治疗的基础,而同一个体内不同区域肿瘤细胞之间的异质性,则可能是治疗敏感性差异和获得性耐药的原因之一.目前相关研究以欧美人群为基础的,样本量小,模式单一,观点存在较大争议.因此,从大样本和东亚人角度深入探讨非小细胞肺癌EGFR/KRAS基因的异质性规律就显得特意义重大.本研究全部基于中国人群,从2563例病人中筛选出184例,同时分析常见转移灶与其原发灶的EGFR/KRAS突变状态差异.
方法:从广东省人民医院2005年12月到2011年3月间的2563例用直接测序法检测EGFR/KRAS基因突变的病人中筛选出184例配对标本.入选标准为:1)病理分型为非小细胞肺癌;2),必须有两个以上标本做过EGFR/KRAS基因的直接测序法检测;3)所有病例需包含原发性肺癌病灶,4)病人签署了知情同意书.184对样本按分期和转移部位的不同分为四组配对:T组,原发灶不同时间检测组;N组,原发灶与淋巴结转移组;M1a组,肺内多发病灶组;M1b组,原发灶和远处转移组.同时,根据两样本获取的时间,我们将病例分为同期病例和异期病例.将184对样本EGFR/KRAS突变一致性与相关因素(包括组别,病理类型,两样本获取时间,两样本取材间隔时段治疗,样本材料及流行病学因素)进行多因素分析.并用Kappa值来观察各组的匹配度(＜0.4为匹配度较差,0.4-0.7之间为匹配度一般,＞0.7为匹配度较好).
结果:在38例同期病例中,EGFR基因,KRAS基因,EGFR合并KRAS基因异质性均为15.4％ (2/13),且仅见于肺内多发病灶组.在119例异期但是无TKI治疗的病例中,EGFR基因异质性为14.3％(17/119,kappa=0.67; p＜0.001);KRAS基因异质性为9.2％ (11/119,kappa=0.44,p＜0.001);EGFR合并KRAS基因的异质性为21.8％ (26/119,kappa=0.58,p＜0.001).两基因合并后的分析中,M1a组异质性最高,为48％.在27例经历过TKI治疗的病例中,不一致率达到了66.7％,其中包括了8例(29.6％)因T790M突变而导致的基因差异.同时,在这27例患者中,3例(11.1％)患者在TKI治疗后出现了不同病灶的差异性反应.异质性常见于肺内多发病组(p＜0.001),异期性病灶间(p=0.008)特别是TKI治疗病人(p＜0.001).
结论:原发灶和对应的同期或异期的转移灶之间EGFR/KRAS突变状态并非总是一致的,异质性是客观存在的.肺内多发病灶组较其它三组有更高的异质性,而这也为临床鉴别第二原发灶和转移灶提供了分子依据.基因突变的异质性可能是形成不同病灶差异性反应和TKI耐药的原因之一.而在患者使用TKI药物耐药以后,应重新活检确定EGFR/KRAS状态,更好的指导个体化治疗.
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