苗头化合物(Hits)的选择和先导化合物(Leads)发现对于药物研究过程中先导化合物的优化是至关重要的,是当今药物化学研究的主要方向之一。先导化合物是指新结构类型的、具有较强结合能力和选择性的、并具有适当的药代动力学性质的活性化合物,先导化合物的优化是指优化化合物的有效性和安全性以期得到临床候选药物。根据配体小分子的相似性,保留关键的药效团,利用计算化学的手段设计新的骨架,实现骨架迁越,是发现先导化合物的重要手段。骨架迁越的目的是从已知活性的化合物或天然产物出发,通过改变它们的核心结构,得到具有相似活性的新结构类型的化合物。本文重点介绍了基于现有药物和活性化合物的骨架片断的提取和骨架片断数据库的构建,通过2D 和3D 的相似性搜索实现骨架迁越的计算方法,最后以具体的实例介绍了骨架迁越在药物分子设计中的应用。