淀粉样β蛋白伤害大鼠突触可塑性和认知功能的在体电生理及行为学研究

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淀粉样β蛋白(amyloid-βprotein,Aβ)在脑内的广泛聚集和沉积被认为与阿尔茨海默病学习记忆功能的丧失密切相关。在先前的研究中,我们通过比较不同的Aβ片段如Aβ1-40、Aβ25-35、Aβ31-35和反序列的Ab35-31,发现:Aβ31-35在离体实验中具有类似于完整Aβ分子的致神经细胞凋亡作用,并能够在分离的细胞膜片上形成新的阳离子通道、抑制延迟整流钾通道和大电导钙激活钾通道。在此基础上,我们采用改良的海马场电位记录和Morris水迷宫技术进一步研究了Aβ31-35对在体大鼠突触可塑性和认知行为的伤害作用。研究结果显示:(1)Aβ31-35和Aβ25-35能同等程度地抑制大鼠在体海马CA1区由高频刺激(HFS)诱发的早期时相长时程增强(E-LTP),HFS后1小时LTP分别下降为(114.3±4.1)%和(118.5±3)%;晚期时相的LTP(L-LTP)也被脑室给予Aβ剂量依赖性压抑,与对照组[(154.7±9.7)%]相比,HFS后3小时Aβ组的LTP几乎接近了基础水平。(2)相反,侧脑室给予Aβ25-35和Aβ31-35剂量依赖性增强了低频刺激(LFS)引起的长时程压抑(LTD),LFS后1小时LTD值分别下降到(47.1±4.6)%和(42.1±3.8)%,与对照组[(80.5±4.0)%]相比明显降低。(3)脑室或海马内注射Aβ25-35和Aβ31-35显著伤害了大鼠空间学习和记忆能力,寻找水下平台试验中平均逃避潜伏期和游泳距离均明显延长(P<0.01),撤除平台后空间探索试验中动物在目标象限游泳时间百分比和游过距离百分比则显著缩短(P<0.01)。4)抗Aβ31-35抗体可剂量依赖性阻断Aβ1-42引发的神经细胞毒性作用,部分恢复培养细胞的细胞活力和细胞存活率,减少LDH释放;侧脑室联合应用不同浓度的抗Aβ31-35抗体和Aβ后,Aβ引起的海马LTP的压抑被抗Aβ31-35抗体剂量依赖性阻断,Aβ诱发的大鼠空间学习和记忆能力伤害被抗Aβ3 1-35抗体部分逆转,逃避潜伏期、逃避距离和目标象限游泳时间百分比和距离百分比均有明显改善(P<0.01)。以上在体突触可塑性电生理和行为学实验结果支持我们先前提出的假设:Aβ31-35可能是Aβ分子发挥神经毒作用的活性中心,Aβ31-35序列极有可能成为一个理想的治疗靶点,抗Aβ31-35抗体有可能成为AD治疗中的一个更特异、更安全的被动免疫制剂。
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