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目的:苯及其代谢产物具有一定的肝脏毒性,昼夜节律紊乱可影响肝脏功能,但二者联合效应尚不明确。本研究的目的是评价节律紊乱与苯暴露诱导小鼠肝脏毒性独立和联合效应。方法:96只雌性C57BL/6J小鼠随机分成6组,利用光照改变小鼠中枢节律,正常光照组黑暗期为8:00am-8:00pm,光照期为8:00pm-8:00am(次日),节律紊乱组小鼠在每周一8:00 am颠倒光照周期。苯染毒剂量为0、25和75mg/kg,染毒方式为在小鼠的活动期经口灌胃,每周染毒5天,实验期间小鼠自由饮食和饮水,分别于12周和24周处死动物、留取样本进行检测。根据昼夜节律基因(Clock、Bmal1、Per1、Per2、Cry1、Cry2)在下丘脑的表达情况判断小鼠节律紊乱情况,反映肝脏毒性的指标包括血糖、胰岛素、血脂以及肝脏病理学检查。结果:每周颠倒光照/黑暗时相导致中枢节律基因表达改变,差异有统计学意义(P<0.05)。节律紊乱导致血糖升高和胰岛素水平下降:第12周,节律紊乱组与节律正常组血糖水平分别为10.15±1.56mmol/L和8.49±1.49mmol/L(P=0.006);胰岛素水平分别为0.58±0.33 ng/ml和2.04±1.29ng/ml,(P=0.001)。而血清总胆固醇水平表现出先升后降的趋势:第12周,节律紊乱组和节律正常组血清总胆固醇水平分别为1.94±0.22mmol/L和1.85mmol/L±0.19 mmol/L(P=0.001),而第24周则分别为1.59±0.35mmol/和1.94±0.15mmol/L(P=0.001);24周时,血浆高密度脂蛋白降低:节律紊乱组和节律正常组的高密度脂蛋白含量分别为0.89±0.17mmmol/L和1.12±0.05mmmol/L(P<0.001);谷草转氨酶升高:节律紊乱组和节律正常组含量分别为63.89±12.21U/L和50.79±7.33U/L(P=0.013)。25mg/kg苯暴露组与对照组相比,第24周血浆胰岛素水平上升25.8%(P=0.043)。苯染毒与节律紊乱共暴露情况下对血浆谷丙转氨酶的影响具有交互作用(P<0.001),其中苯染毒使谷丙转氨酶升高,节律紊乱使谷丙转氨酶下降。此外,油红O染色和PAS染色结果显示各组动物肝组织结构均保持完整,但节律紊乱组肝脏脂质堆积、糖类含量增多,且随着苯染毒剂量的增加,脂质、糖类含量有增加趋势。结论:节律紊乱和苯染毒均能影响血浆胰岛素水平,破坏血糖平衡,使肝脏糖类含量增加,导致肝脏脂质堆积;二者联合暴露对肝脏毒性具有一定的交互作用,分子机制尚待进一步探讨。