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研究背景:多发性硬化症是一种T细胞介导的神经退行性自身免疫性疾病,发病原因复杂,现有治疗药物疗效欠佳,亟待研发新作用特点的候选化合物。目的:通过对小分子N8影响T细胞功能的多方面考察探讨其改善EAE的可能机制。方法:建立C57BL/6小鼠EAE模型,观察N8(2.5 mg/kg)体内给药的疗效,并检测血清炎症因子水平、细胞活化情况以及中枢神经系统内的细胞浸润。结果:1.N8几乎完全阻止了小鼠EAE的发病,但不影响T细胞的活化:自免疫当天起腹腔注射N8,溶剂对照组12天左右开始发病,16天达到高峰期,而N8几乎完全抑制了EAE的发生发展。N8干预下EAE的发病率由100%降低至12.5%,并且发病小鼠评分最高仅为1分。同时HE切片结果表明N8给药组小鼠脊髓软脊膜表面和实质内无任何炎细胞浸润。但是,N8干预抑制EAE发生的同时并不能降低血清中各细胞因子的水平,也不影响MOG抗原特异性T细胞增殖和细胞因子分泌。2.N8抑制小鼠CD8+T细胞早期迁移至中枢神经系统:造模后16天,N8完全抑制EAE小鼠中枢内各趋化因子的表达上调和炎症细胞浸润。同时我们发现模型组小鼠淋巴结中CD8+T细胞比例明显减少,而N8治疗组CD8+T细胞比例的减少几乎被完全逆转,提示N8可抑制CD8+T细胞向中枢的迁移。另外,2D2 T细胞的转输重建了N8给药组小鼠对EAE的敏感性,说明N8主要抑制CD8+T细胞的早期中枢迁移,即影响先锋效应CD8+T细胞的迁移。3.N8通过上调CD8+T细胞上CXCR7的表达水平来抑制细胞迁移:对致敏后10天的EAE小鼠脾脏和淋巴结中分离的CD8+T细胞进行基因芯片分析,比较溶剂对照组和N8治疗组的差异,经过验证发现CXCR7的表达显著上调。体外趋化实验进一步证明NC87的干预导致SDF-1α诱导的CD8+T细胞趋化作用明显减弱。结论:N8通过选择性上调先锋效应性CD8+T细胞趋化因子受体CXCR7表达,抑制其向中枢神经系统的早期迁移,从而有效地阻止了EAE的发生发展。